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26/06/2019 Inhibidores enzimáticos naturales con actividad antidiabética: una revisión
La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico crónico caracterizado por hiperglucemia en la cual el cuerpo se vuelve resistente a los efectos normales de la insulina y pierde lentamente la capacidad de producir insulina en el páncreas. Como resultado, las células β en el páncreas responden produciendo una mayor cantidad de insulina, para lograr un cierto grado de manejo de los niveles de glucosa en la sangre. Por lo tanto, esta sobreproducción de insulina hace que las células β se desgasten.

Diferentes enzimas actúan en la ruta diabética, cada una de las cuales tiene su papel específico en la progresión de la enfermedad. Cada enzima desempeña su función específica ya que está involucrada en la patogénesis de la enfermedad, controla y modula la auto-fosforilación de los receptores de insulina y la captación de glucosa por parte del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4), el principal mediador para la captación de glucosa en las células.

En esta revisión, se discute el papel de estas enzimas en la patogénesis de la diabetes, ya que podrían ser un blanco para tratar este trastorno metabólico. Se revisa y se resume los inhibidores enzimáticos procedentes de productos naturales implicados en estas vías.

ACTIVACIÓN DE LAS PROTEÍNAS QUINASAS Y FOSFATASAS

La unión de la insulina a las subunidades alfa extracelulares desencadena la activación de las tirosina quinasas intrínsecas. El sustrato receptor de la insulina está fosforilado por las tirosina quinasas. Esta serie de fosforilación en las moléculas de señalización provoca la captación de glucosa en las células por parte del transportador de glucosa GLUT4. La proteína tirosina fosfatasa IB (PTP1B) funciona para inactivar el receptor de insulina y desfosforilar el sustrato del receptor de insulina. La PTP1B regula negativamente el receptor de insulina y sus sustratos, como los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina, al desfosforilarlos y sirve como regulador negativo de la señalización de la insulina.

ACTIVACIÓN DE LA RUTA DEL POLIOL

La aldosa reductasa AKR1B1 es un miembro de las oxidorreductasas dependientes del NADPH. La reducción de la glucosa a sorbitol se acompaña de la oxidación de la NADPH a NADP+ a través de AKR1B1. En un estado de hiperglucemia, la afinidad de la aldosa reductasa por la glucosa aumenta, lo que hace que se consuma mucho sorbitol para acumular más la NADPH y deje menos NADPH para otros procesos de metabolismo celular. Una vez que se ha formado el sorbitol, no se difunde fácilmente a través de las membranas celulares; esta acumulación intracelular de sorbitol puede ser una razón en la etiología de las complicaciones diabéticas. Una mayor concentración de sorbitol celular produce estrés osmótico en las células y luego se asocia principalmente a la destrucción microvascular en la retina, el riñón y los sistemas nerviosos.

El producto final de la ruta del poliol es la fructosa que ingresa en la ruta de la hexosamina, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa C y la formación de productos finales de la glicación avanzada (AGE). La oxidación de la NADH por la NADH oxidasa produce especies reactivas de oxígeno, que pueden atacar la membrana mitocondrial y provocar una disfunción mitocondrial.

PRODUCTOS FINALES DE GLICACIÓN AVANZADA (AGES)

En el estado de hiperglucemia, la glucosa forma enlaces covalentes con las proteínas a través de un proceso no enzimático, es decir, la glucosilación que resulta en la formación de AGEs. Estos están involucrados en la transcripción de genes y alteran la señalización celular causando disfunción celular. Estos AGEs desempeñan el papel central en la patogenia de las complicaciones diabéticas, incluidas la nefropatía diabética, la retinopatía y la neuropatía.
 
ACTIVACIÓN DE LA VÍA DE LA HEXOSAMINA

Cuando la concentración de glucosa se eleva en una célula, se lleva a cabo el proceso de glucólisis para metabolizar la glucosa. Por otro lado, la fructosa-6 fosfato se desvía a una vía de señalización donde se convierte por la enzima glutamina fructosa-6 fosfato amidotransferasa en glucosamina-6-fosfato y, por último, en uridina difosfato nacetilglucosamina. La N-acetil glucosamina se aplica a los residuos de serina y treonina de los factores de transcripción, es decir, al factor de crecimiento transformante 1 y al inhibidor del activador del plasminógeno 1, lo que resulta en complicaciones microvasculares (Fantus, Goldberg y Whiteside, 2006).

ACTIVACIÓN DE LA ALFA GLUCOSIDASA

La inhibición de esta enzima en el intestino produce una digestión retardada de los carbohidratos. También resulta en la disminución del nivel de glucosa después de la comida. En consecuencia, el mecanismo de inhibición de la alfa-glucosidasa significa la optimización farmacológica del principio nutricional de la absorción tardía de carbohidratos. La alfa glucosidasa se encuentra en el borde del cepillo de la mucosa intestinal donde catalizan el producto final de la digestión en carbohidratos. Está involucrado en la hiperglucemia posprandial.

ACTIVACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

El aumento de la ingesta de carbohidratos causa niveles elevados de enzima piruvato deshidrogenasa. La insulina media la liberación de la piruvato quinasa. El piruvato es el intermediario clave en la oxidación de la glucosa y actúa como un precursor de la síntesis de glucosa, glicerol, ácidos grasos y aminoácidos. El complejo piruvato deshidrogenasa cuando se activa convierte la coenzima A y el piruvato, oxida el NAD en acetil CoA y reduce el dinucleótido nicotinamida y el dióxido de carbono.

GLUCOQUINASA EN LA DIABETES

La enzima glucoquinasa juega un papel importante en la hemostasia de la glucosa. Está regulado por una proteína conocida como proteína reguladora de la glucoquinasa. En el páncreas, la actividad de la glucoquinasa está regulada por factores transcripcionales, mientras que en el hígado, está regulada por la proteína reguladora de la glucoquinasa. La glucoquinasa cataliza el primer paso en el metabolismo de la glucosa y la mutación en esta enzima está relacionada con la diabetes  en el inicio de la madurez. Aumentar la dieta de carbohidratos causa altos niveles de esta enzima y mayor tolerancia a la glucosa.

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA

El daño oxidativo es uno de los principales factores de riesgo para la diabetes. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa predispone a enfermedades degenerativas como la diabetes. Juntos, el estrés oxidativo y la disminución del nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa causan complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos.

Actualmente, hay disponible en el mercado un gran arsenal terapéutico compuesto por fármacos de síntesis,  los cuales se prescriben para el manejo de la diabetes. Las restricciones de estos fármacos son los efectos secundarios y las complicaciones posteriores en el paciente. Por lo tanto, es importante explorar los productos naturales, en su mayoría plantas medicinales, por sus potenciales beneficiosos en la terapia de la diabetes. Los productos naturales, incluidas las plantas medicinales, tienen la ventaja de ser más aceptados por los pacientes porque son en su mayoría comestibles y seguros de usar. Además, las plantas medicinales tienen la capacidad de inhibir muchas de las enzimas involucradas en las vías de la diabetes. Estos pueden ser consumidos para el tratamiento como alimento funcional o como complemento alimenticio,  entre las personas diabéticas. Por lo tanto, en la siguiente tabla se muestra un resumen de varios ingredientes botánicos que podrían ser candidatos como inhibidores enzimáticos en las vías metabólicas anteriormente citadas.

Nombre de la planta Parte utilizada Constituyente químico Bioactividad en relación con el componente químico.  
Allium cepa Bulbo y hojas Flavonoides y compuestos organosulfurados y alilpropil disulfuro Reduce los niveles de glucosa en plasma en ratas diabéticas inducidas por alloxan, altera la actividad enzimática de las hexoquinasas y la glucosa-6-P (Wu et al.,2015)
Allium sativum Bulbo y hojas Allin, alicina, aceites esenciales, sapponinas y esteroides. Se inhibe la ALR y la alfa glucosidasa. (Wu et al.,2015)
Aloe barbedensis Hojas Barbaloin, isobarbaloin, resina, pseudoprototinosaponina AIII y prototinosaponinas AIII Estimula los sintetizadores y la liberación de insulina de las células β pancreáticas in vivo (Kumar, Sharma,et al., 2011)
Aloe vera Tourn Toda la planta Glucósido de aloína Inhibe la hiperglucemia postprandial. (Mishra et al.,2010)
Anacardium occidentale Toda la planta Flavonoles, terpenoides, caumarin, compuestos fenólicos y aceites esenciales Incrementa el metabolismo de la glucosa y inhibe la alfa glucosidasa (Toyomizu et al.,1993)
Andrographis paniculata Toda la planta Diterpenoid lactona y rographoloid Retraso en la absorción de la glucosa. (Subramanian et al.,2008).
Annonas quamosa Hojas Acetogeninas - escamosina B, escamosamida, reticulatain ‐2, isosquamosin Estimula y aumenta la captación de glucosa  (Davis et al.,2012)
Artemisia pallens Partes aéreas Artabsin Aumentar la utilización de la glucosa a través de GLUT4 (Subramoniam et al.,1996)
Beta vulgaris Hojas y raíz Betaínas Bajar el nivel de las hexokinasas esqueléticas. (Kabir et al.,2015)
Camellia sinensis Hojas Constituyentes polifenólicos (EGCG) Aumenta la secreción de insulina in vivo y afecta la expresión génica. (Vinholes & Vizzotto, 2017)
Capsicum frutescens Planta entera Proteína de la capsaicina Inhibe la alfa glucosidasa y la alfa amilasa in vitro (Watcharachaisoponsiri et al.,2016)
Carum carvi Semillas Limoneno, carvacrol, carvona, α-Pineno, linalol y p-cymeno Disminuye el nivel de glucosa en suero e inhibe el ALRA. (Lee, 2005)
Cinnamomum zeylanicum Corteza Aceites esenciales, taninos, flavonoides, glucósidos, terpenoides, cumarinas y antraquinonas. Inhibe la alfa glucosidasa in vivo (Shihabudeen et al.,2011)
Citrus paradisi Fruto Aceites esenciales, linalol y limoneno Regenera las células β pancreáticas y disminuye el nivel de enzimas clave en la digestión del almidón (de la Garza et al.,2013)
Eucalyptus globulus Hojas Aceite esencial y cineol Aumenta la secreción de insulina a partir de betalina pancreática BRIN-BD11 (Dey et al.,2014)
Eugenia jambolana Semillas, frutos, hojas y grano Rafinosa, ácido galicida, antocianinas y cianidindiglicósido Reduce el nivel de glucosa en plasma in vivo al alterar el metabolismo de la glucosa (Omar et al.,2012)
Glycyrrhizaa glabra Rizoma Triterpenoide, saponina y glicirricina Reduce la glucosa en la sangre in vivo mediante la inducción de enzimas hepáticas (Guo et al.,2015)
Gymnema sylvestre Hojas y flores Ácido gimnémico y quercetina. Reduce la glucosa en la sangrein vivo (Chen & Guo, 2017)
Hordeum vulgare Semillas Beta glucano, proteínas y vitaminas. Control de la diabetes por varias vías.. (Ha et al.,2016)
Juniperus communis Fruto Aceites esenciales Incrementa el consumo de glucosa periférica e induce la secreción de insulina. (Orhan et al., 2014)
Myrtus communis Hojas Ácido salicílico, mirtilil y aceites esenciales. Reducción in vivo de la glucosa en sangre. (Önal et al.,2005)
Ocimum sanctum Hojas Aceite volátil, fenol, aldehído, aceite, ácido alcalino, tanino y ácido ascórbico Extractos de hojas con efecto hipoglucemiante in vivo. (Malapermal et al., 2017)
Olea europea Hojas y fruto Oleuropeósido Potenciación de la glucosa, liberación de insulina inducida y aumento de la captación periférica de glucosa. (Komaki et al., 2003)
Phaseolus vulgaris Vaina, semilla y planta entera. Iridoides, flavonoides, ligninas y fenoles Hipoglucemia, hipolipidemia, inhibe la actividad de la alfa-amilasa y antioxidante. (Chiang et al., 2014)
Punica granatum Fruto, semillas Vit.C, proteína, tanino, ácido gálico y pelletierine alfa-amilasa (Li et al.,2005)
Trigonella foenum graceum Semillas y hojas Proteínas, grasas, y carbohidratos Inhibe la alfa-amilasa (Salehi et al., 2013)
Zingiber officinale Roscoe Rizoma Sesquiterpeno, fenoles y aceites esenciales. Estimula la secreción de insulina. (Kato et al.,2006)
 
 
TABLA 1  Inhibidores de enzimas naturales de diferentes fuentes de plantas involucradas en vías diabéticas
 
Como conclusión, los autores indican que hay muchas enzimas involucradas en las vías diabéticas, y encontrar un inhibidor de enzimas apropiado puede ser útil para identificar nuevas fuentes de fármacos antidiabéticos. Tales inhibidores, sinérgicos con productos naturales,  pueden jugar un papel crucial en el desarrollo de un medicamento para la diabetes. Esta revisión destaca los impactos de las fuentes naturales de las plantas en los diferentes mecanismos que intervienen en la diabetes, como la inhibición de la alfa glucosidasa intestinal, inhibición de la amilasa y la lente aldose reductasa, protección contra la oxidación, inhibición de la formación de AGEs y aldosa reductasa, al disminuir los niveles de glucosa en plasma, al alterar la actividad enzimática de las hexoquinasas y la glucosa-6-fosfato, por síntesis y liberación de insulina a partir de células β pancreáticas, inhibición de la hiperglucemia posprandial, retrasando la absorción de glucosa, aumentar la utilización de glucosa a través del GLUT4, disminuir la actividad del G6PD y disminuir el nivel de hexokinasas esqueléticas. Según la investigación, esta revisión concluye que los productos naturales son excelentes fuentes para la prevención y el tratamiento de la diabetes.
 
Alam F, Shafique Z, Amjad ST, Bin Asad MHH. Enzymes inhibitors from natural sources with antidiabetic activity: A review.Phytother Res. 2019 Jan;33(1):41-54. doi: 10.1002/ptr.6211.
 

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