EL POTENCIAL TERAPÉUTICO DEL GABA EN EL ESTRÉS Y LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS

EXPLORANDO EL POTENCIAL TERAPÉUTICO DEL GABA EN EL ESTRÉS Y LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS A TRAVÉS DEL EJE INTESTINO – CEREBRO

Los trastornos depresivos se encuentran entre los trastornos mentales más comunes. Se estima que alrededor del 5% de los adultos en todo el mundo padecen depresión. Durante un episodio depresivo, una persona experimenta un estado de ánimo deprimido (sentirse triste, irritable, vacío) o una pérdida de placer o interés en actividades durante la mayor parte del día, casi todos los días, durante al menos dos semanas. También están presentes otros síntomas, que pueden incluir falta de concentración, sentimientos de culpa excesiva o baja autoestima, desesperanza sobre el futuro, pensamientos de muerte o suicidio, trastornos del sueño, cambios en el apetito o el peso y sensación de cansancio o sensación de falta de energía. Además de estos síntomas, la depresión se caracteriza por un deterioro cognitivo que con frecuencia persisten después de la remisión de un episodio depresivo.

La mayoría de las guías actuales de tratamiento recomiendan la terapia psicológica de primera línea para las presentaciones "más leves" de la depresión y una combinación de terapia psicológica y farmacológica para la depresión de moderada a grave. Los antidepresivos son la farmacoterapia de primera línea en la mayoría de las guías para el tratamiento de la depresión grave. Para los pacientes que no responden al antidepresivo inicial prescrito, las guías recomiendan estrategias farmacoterapéuticas alternativas (p. ej., cambiar o aumentar con antidepresivos y/o medicamentos antipsicóticos adicionales). Por lo tanto, a pesar del creciente énfasis en las intervenciones psicológicas apoyadas por los pacientes que expresan una preferencia por ellas, en realidad, la terapia antidepresiva es el pilar del tratamiento de la depresión, mientras que la polifarmacia psicotrópica es la norma, especialmente en los trastornos del estado de ánimo graves y complejos.

 A pesar de los avances sustanciales en el tratamiento y las estrategias de manejo de la depresión mayor, menos del 50% de los pacientes responden al tratamiento antidepresivo o psicoterapia de primera línea.  En la depresión resistente al tratamiento, las técnicas de neuroestimulación, especialmente la terapia electroconvulsiva (TEC), muestran una tasa de éxito considerable. Sin embargo, la TEC conlleva el riesgo adicional de la anestesia, su disponibilidad aún es limitada en muchos países y, a pesar de la evidencia firme de su eficacia, no es universalmente aceptada por el público. Dado el elevado sufrimiento individual y la carga social, existe una fuerte justificación para identificar nuevas medidas preventivas y enfoques de tratamiento para tratar la depresión.

Por ello, esta revisión tiene como objetivo examinar la evidencia neurobiológica que respalda el papel del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en la depresión, el estrés, el sueño y la función cognitiva. También mostrar la evidencia sobre los posibles efectos beneficiosos del GABA oral sobre el estrés y la regulación del estado de ánimo, con el objetivo de explorar su potencial como neuronutracéutico para la depresión. Además, nos centraremos en la producción de GABA por microorganismos comensales y probióticos y su interacción con el sistema nervioso entérico, enfatizando sus acciones a través del eje intestino-cerebro.

HIPÓTESIS GABAÉRGICA EN LA DEPRESIÓN

La hipótesis GABAérgica del  trastorno depresivo mayor (TDM) propone que los cambios en la neurotransmisión GABAérgica son elementos fundamentalmente significativos en el desarrollo de las causas subyacentes de la depresión.

El GABA se produce a partir del neurotransmisor excitador glutamato (Glu) en el cerebro. Las neuronas GABAérgicas están presentes en todos los niveles del neuroeje, representan entre el 20 y el 40% de todas las neuronas dependiendo de la región del cerebro y se sabe que equilibran y afinan la neurotransmisión excitatoria. Las neuronas GABAérgicas desempeñan funciones fundamentales en procesos clave alterados en los trastornos psiquiátricos, como la plasticidad neuronal, el procesamiento sensorial, la reactividad al estrés, la memoria y la atención. A diferencia del Glu, que desencadena la despolarización de las neuronas postsinápticas induciendo un potencial postsináptico excitador, el GABA induce la hiperpolarización de las neuronas postsinápticas, lo que resulta en un potencial postsináptico inhibidor. El GABA ejerce sus efectos activando dos clases de receptores completamente diferentes: los receptores ionotrópicos GABAA (GABAAR) y los metabotrópicos GABABR. Los GABAAR son conocidos como elementos clave de control del estado de ansiedad basados en la potente actividad ansiolítica de las benzodiazepinas. Las alteraciones del sistema GABAérgico están implicadas en numerosos trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno depresivo mayor, la esquizofrenia, el trastorno afectivo bipolar y el trastorno del espectro autista.

Además, la hipótesis del déficit GABAérgico está respaldada por la detección de niveles reducidos de GABA en plasma, así como una reducción de GABA en el líquido cefalorraquídeo y en muestras de tejido cortical resecado de individuos deprimidos. Curiosamente, los déficits de GABA parecen ser más pronunciados en los casos resistentes al tratamiento farmacológico.

EL GABA Y EL EJE MICROBIOTA-CEREBRO

El eje microbioma-intestino-cerebro (MGBA) describe la comunicación bidireccional entre el tracto gastrointestinal, incluida su microbiota residente y el cerebro, vinculando los centros emocionales y cognitivos del cerebro con las funciones intestinales periféricas.

Los mecanismos precisos que subyacen a esta regulación bidireccional entre el microbioma intestinal y el cerebro aún están abiertos a discusión, pero el nervio vago, el sistema endocrino e inmunológico, y la síntesis y metabolismo de metabolitos y neurotransmisores en el intestino están involucrados de manera crítica. Además, la combinación de pruebas sugiere que el microbioma intestinal desempeña un papel causal en la etiología y psicopatología del TDM.

Generalmente, el microbioma intestinal puede modularse mediante la dieta y suplementos nutricionales, como bacterias vivas (probióticos) y componentes alimentarios no digeribles (prebióticos). Existe evidencia de que la ingesta regular de un suplemento probiótico mejora los síntomas depresivos. Los suplementos probióticos con mayor frecuencia consisten en bacterias pertenecientes a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, seguidas de géneros como Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus y Leuconostoc. Curiosamente, todos estos géneros bacterianos se clasifican como bacterias del ácido láctico, que se utilizan principalmente para la fermentación de alimentos crudos. Por tanto, el consumo de alimentos fermentados parece tener efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo. El grupo de prebióticos, probióticos y postbióticos (metabolitos producidos por el microbioma) que, cuando se ingieren, confieren beneficios para la salud mental a través de interacciones con bacterias intestinales comensales se definen como psicobióticos.

El GABA, un 'postbiótico' que se encuentra en el sistema nervioso entérico, se distribuye ampliamente en alimentos y bebidas y contribuye significativamente a las funciones de MGBA y a los trastornos relacionados, incluida la depresión.

Figura 1 .-  El diagrama ilustra la intrincada relación entre el eje depresivo intestino-cerebro y el impacto del GABA en este eje. La exposición prolongada al estrés crónico activa el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), lo que resulta en la producción de cortisol. Esta respuesta hormonal altera el equilibrio de la microbiota intestinal y posteriormente conduce a una mayor permeabilidad del revestimiento intestinal, comúnmente conocido como “intestino permeable”. En consecuencia, sustancias potencialmente nocivas, en particular los lipopolisacáridos (LPS), acceden al cerebro. Además, el cortisol no sólo desencadena una reacción inflamatoria sino que también activa el sistema endocannabinoide. Al mismo tiempo, la microbiota intestinal alterada, genera diversos compuestos bioactivos, incluidos neuropéptidos, hormonas y ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Los efectos de estas sustancias, junto con los de los mediadores inflamatorios, están mediados predominantemente a través del nervio vago. La activación del eje HPA inducida por el estrés contribuye a la disbiosis y al aumento de la permeabilidad intestinal, exacerbando la condición de "intestino permeable". En consecuencia, las citocinas proinflamatorias estimulan aún más el eje HPA al influir en los núcleos vagales (NTS/DMN) al mismo tiempo que modulan la vía triptófano-quinurenina y alteran el metabolismo de los neurotransmisores. Es de destacar que el GABA no sólo se consume sino que también lo sintetizan directamente géneros específicos de bacterias intestinales, en particular Bifidobacterium y Lactobacillus. Por lo tanto, la administración de GABA, por ejemplo a través de alimentos enriquecidos o bacterias probióticas capaces de producir GABA, tiene el potencial de restablecer el equilibrio del microbioma intestinal. Esta restauración puede facilitar la normalización de la comunicación intestino-cerebro a través del sistema nervioso entérico y el nervio vago, aliviando en última instancia los efectos relacionados con el estrés en el cerebro y mejorando los síntomas depresivos. Abreviaturas: GABA: Ácido Gamma-Aminobutírico; CRH: Hormona Liberadora de Corticotropina; ACTH: Hormona adrenocorticotrópica; AGCC: Ácidos grasos de cadena corta.

ALIMENTOS FERMENTADOS Y SUPLEMENTACIÓN CON GABA

Desde los albores de la cultura, los alimentos y bebidas fermentados se han convertido en bienes culturales valiosos que ayudan a la nutrición humana, la medicina tradicional y ciertas prácticas rituales. Hay abundante evidencia que sugiere que, además de la producción de alcohol, la fermentación de cereales, lácteos, verduras, pescado y carnes era un elemento integral de las dietas ancestrales. A medida que el conocimiento sobre el microbioma intestinal humano crece rápidamente, se descubre poco a poco el impacto crucial que los alimentos fermentados ejercen sobre los microbios comensales, con importantes implicaciones para la salud. Muchos autores conciben la depresión como una “enfermedad de la modernidad”, destacando la noción de que un alejamiento de los estilos de vida tradicionales es responsable de su creciente prevalencia. Esta teoría está relacionada con la llamada hipótesis del desajuste evolutivo, que supone que la creciente incidencia de enfermedades como la depresión surge de una discrepancia flagrante entre los entornos en los que los humanos han evolucionado y adaptado anatómicamente, y el entorno moderno. La comida es uno de los factores primordiales que definen los entornos modernos y es marcadamente diferente de las condiciones premodernas. Como tal, los productos fermentados son una parte esencial de muchas dietas tradicionales y varios estudios de población han establecido un vínculo entre la adherencia a las prácticas dietéticas tradicionales y un menor riesgo de ansiedad y depresión.

La Dieta Mediterránea es rica en alimentos lactofermentados (alimentos fermentados por bacterias del ácido láctico), como encurtidos lactofermentados, y productos lácteos, como yogur y queso. Estos alimentos fermentados son ricos en GABA porque contienen bacterias productoras de este neurotransmisor. Otros alimentos característicos de la Dieta Mediterránea que contienen GABA incluyen productos como frijoles, tomates, espinacas, champiñones y trigo sarraceno.

En cuanto a los probióticos, las cepas de Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus brevis, Bacillus cereus y Streptococcus termophillus se encuentran entre los microorganismos probióticos mejor caracterizados como productores de GABA.

Debido a su naturaleza lipófila y cargada a pH fisiológico, el GABA no puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica de forma pasiva. Esto ha llevado a un debate sobre si la administración oral de GABA puede afectar directamente la función cerebral, y algunos estudios sugieren que las acciones del GABA oral pueden atribuirse a sus efectos sobre el sistema nervioso entérico. Estudios anteriores encontraron que, en circunstancias normales, la administración intravenosa, intraperitoneal u oral de GABA no aumentaba los niveles de GABA en el cerebro. Sin embargo, estudios recientes en ratones han identificado un transportador de GABA, GAT2/BGT-1, responsable del transporte de GABA.  través de la barrera hematoencefálica, y se necesitan más investigaciones para explorar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica del GABA en humanos. A pesar de esto, existe amplia evidencia de que la suplementación oral con GABA puede llegar al cerebro y ejercer efectos biológicos tanto en humanos como en animales, incluida la mejora del estado de ánimo y la actividad en el sistema nervioso central. También se ha demostrado que las altas concentraciones plasmáticas de GABA aumentan las concentraciones de GABA en el cerebro.

El cuerpo humano es capaz de producir su propio GABA. Sin embargo, factores como la deficiencia de estrógenos, zinc o vitaminas, así como el exceso de ácido salicílico y aditivos alimentarios, pueden inhibir la capacidad del cuerpo para producir GABA.

El consumo de 100 mg de GABA biosintético durante una semana podría mejorar el valor del sueño en sujetos humanos con mala calidad del sueño y una disminución del estrés en personas muy estresadas. Una dosis de 300 mg de GABA biosintético, se ha mostrado efectiva para ayudar a acortar la latencia del sueño y promover la relajación y la inmunidad en momentos de estrés. Esto indica que la suplementación con GABA no sólo induce la relajación sino que también reduce la ansiedad.

Estos datos sugieren que, si bien es posible que el GABA no cruce directamente la barrera hematoencefálica en humanos, una influencia indirecta a través del sistema nervioso entérico y el eje intestino-cerebro, podría proporcionar una vía viable para el impacto de los suplementos orales, probióticos, alimentos fermentados ricos en GABA. Aunque la conexión entre la administración oral de GABA, el nervio vago y los niveles de GABA en el cerebro no se ha establecido firmemente, considerando la evidencia existente, representa una vía prometedora para futuras investigaciones.

Liwinski T, Lang UE, Brühl AB, Schneider E. Exploring the Therapeutic Potential of Gamma-Aminobutyric Acid in Stress and Depressive Disorders through the Gut-Brain Axis. Biomedicines. 2023 Nov 24;11(12):3128. doi: 10.3390/biomedicines11123128. PMID: 38137351; PMCID: PMC10741010.