EL METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA COMO OBJETIVO DE LA MEDICINA PREDICTIVA

La homocisteína (Hcy), un aminoácido no proteinogénico que contiene sulfhidrilo, es un intermediario metabólico producido por la desmetilación de la metionina (Met) en el cuerpo y es fisiológicamente esencial para procesos como la progresión del ciclo celular y el mantenimiento de la homeostasis celular. A su vez, el metabolismo de la Hcy contribuye a la remetilación dependiente/independiente del folato para formar Met y la vía de transulfuración (a través de la cistationina) para formar cisteina (Cys). Ambas vías requieren cofactores derivados de vitaminas, incluida la piridoxina (vitamina B6), para la síntesis de Cys mediada por la vía de transulfuración, así como de folato (vitamina B9), cobalamina (vitamina B12) y riboflavina (vitamina B2) en el ciclo de síntesis de la Met.

Por tanto, el metabolismo de la Hcy es crucial para regular la disponibilidad de la Met, la homeostasis proteica y la metilación del ADN, presentando, por tanto, vías clave en los mecanismos de regulación postgenómica y epigenética. En consecuencia, el metabolismo deteriorado de la Hcy que conduce a concentraciones elevadas de Hcy en el plasma sanguíneo (hiperhomocisteinemia, HHcy) está relacionado con la sobreproducción de radicales libres, estrés oxidativo, alteraciones mitocondriales, inflamación sistèmica, mayores riesgos cardiovasculares, eventos trombóticos, desarrollo y progresión del cáncer, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos, complicaciones del embarazo y malos resultados de la COVID-19, entre otros. 

Esta revisión se centra en las alteraciones del metabolismo de la Hcy que son relevantes para diversas patologías. Las estrategias innovadoras en el marco de la medicina 3P (predicción, prevención, precisión) consideran las vías metabólicas de la Hcy como el objetivo específico para el diagnostico, los enfoques médicos predictivos, las medidas preventivas y los tratamientos optimizados adaptados a los perfiles individualizados de los pacientes en la atención primaria, secundaria y terciaria.

NIVELES FISIOLÓGICOS DE LA HCY Y GRAVEDAD DE LAS DESVIACIONES: ¿CUÁL ES LA CONCENTRACIÓN MÁS ÓPTIMA DE HCY EN SANGRE?

En humanos sanos, la concentración total óptima de Hcy en el plasma está en el rango de 5 y 15 μmol/L (método de cromatografía líquida de alto rendimiento) o 5 –12 μmol/L (método de inmunoensayo). Las fluctuaciones en los niveles de Hcy están asociadas con varias enfermedades, lo que hace que la Hcy sea un marcador útil de deterioro de la homeostasis de aminoácidos,  proteïnes y moléculas derivadas de ellos.

Los niveles elevados de Hcy en el plasma sanguíneo (> 15 μmol/L) son una afección médica sistémica conocida como hiperhomocisteinemia (HHcy). Además, el rango de Hcy entre 16 y 30 μmol/L se clasifica como moderado, 31–100 μmol/L como intermedio y por encima de 100 μmol/L como HHcy grave. Varios factores de riesgo, como el envejecimiento, el tabaquismo y el estrés oxidativo, contribuyen a la gravedad de la HHcy, lo que contribuye a patologías graves, a saber, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP), demencia, enfermedad neuropsiquiátrica), trombosis, enfermedad cerebrovascular, fracturas asociadas a osteoporosis, enfermedad cardiovascular (ECV) y cáncer. En consecuencia, la HHcy se asocia con un aumento de la mortalidad por todas las causas.

La hipohomocisteinemia (< 6 μmol/L) se presenta en el 0,5-1 % de la población. De manera similar a la HHcy, una concentración anormalmente baja de Hcy también se considera un factor de riesgo para la salud. Los niveles bajos de Hcy se asocian con neuropatía periférica (41% de los pacientes con neuropatía periférica idiopática). En casos raros, los niveles bajos de Hcy se asocian con una conversión excesiva de cistationina en las vías de transulfuración, lo que conduce a una capacidad deteriorada para la producción de novo del antioxidante glutatión, lo que aumenta la susceptibilidad a la sobrecarga de estrés oxidativo. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente la suplementación con Met, N-acetilcisteína y taurina para pacientes con niveles anormalmente bajos de Hcy en el plasma sanguíneo.

La principal causa de HHcy está relacionada con una cantidad insuficiente y/o disfunción de enzimas y cofactores (vitaminas hidrosolubles B2, B6, B9 (folato) y B12) asociados con el metabolismo de la  Hcy, especialmente en la población de edad avanzada. El folato es una coenzima en la síntesis de ácidos nucleicos y la regeneración de la Met. La HHcy leve suele estar causada por un deterioro leve de la vía de metilación y está asociada con deficiencias de folato o B12 o con la termolabilidad del MTHFR (enzima clave del proceso). Además, una forma rara pero grave de HHcy está relacionada con mutaciones genéticas de las enzimas implicadas en el metabolismo de la Hcy, lo que resulta en deficiencias de MTHFR o enzimas implicadas en la síntesis de metil-B12 y la metilación de la Hcy. Se describe que la HHcy causada por una expresión alterada de MTHFR ocurre en pacientes de edad avanzada con pérdida de memoria, deterioro cognitivo, EA, EP, epilepsia, y su polimorfismo C677T está relacionado con un mayor riesgo de diversas Enfermedades cardiovasculares y morbilidad y mortalidad asociadas. 

La fuente de vitamina B12 son los productos lácteos y cárnicos. Por lo tanto, en los vegetarianos, la deficiencia dietética de vitamina B12 puede causar HHcy, especialmente en el subcontinente Indio, México, América Central y del Sur y algunas áreas específicas de África. Respecto a la dieta basada en plantas en la población española, se describe un nivel de Hcy más elevado en los ovo-lactovegetarianos que en los veganos.

figura 1.- Homocisteína como centro del cicló del carbono 1 junto con las enzimas y cofactores más importantes. 

La HHcy también puede estar relacionada con una mayor producción de Hcy por transmetilación, una menor eliminación de Hcy por transulfuración o remetilación, o una disminución en la excreción de Hcy. Una deficiencia de cistationina beta-sintasa (con la vitamina B6 de cofactor) que convierte la Hcy en cistationina aumenta los niveles de Hcy. 

Como la mayoría de las vitaminas B, la vitamina B6 es abundante en la carne, el pescado y las aves de corral, y su deficiencia también conduce a la HHcy.

ASOCIACIÓN DE LA Hcy CON ALTERACIONES FISIOLÓGICAS

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

La HHcy puede causar disfunción mitocondrial a través de niveles reducidos de distrofina junto con una disminución del factor de transcripción mitocondrial A (TFAmt) y su regulador, el factor respiratorio nuclear 1 (NRF-1). Con este fin, los niveles elevados de Hcy inhiben la actividad enzimática del complejo mitocondrial I–III e incrementa los niveles de 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina (8-OHdG).

Varias patologías asociadas al envejecimiento se caracterizan por funciones mitocondriales alteradas. En muchos casos, los niveles elevados de Hcy agravaron la disfunción mitocondrial, lo que resultó en un mal pronóstico. Por lo tanto, en el tratamiento de enfermedades por deterioro mitocondrial, es importante considerar también los niveles de Hcy en el organismo.

SENESCENCIA Y EL ENVEJECIMIENTO CELULAR

La senescencia celular se caracteriza por el acortamiento de los telómeros y la disminución de la actividad de la telomerasa. La eficiencia del metabolismo de la tiolactona Hcy disminuye durante el proceso de envejecimiento, lo que está relacionado con la disminución de la formación de SAMe asociada con la pérdida de ozónido de tioretinaco. El ozónido tioretinaco puede prevenir la carcinogénesis y la aterogénesis. 

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio regula el tono vascular y su disfunción es un factor central en el desarrollo de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Esta disfunción afecta la producción de óxido nítrico, necesario para la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria, lo que facilita un estado proinflamatorio y protrombótico que favorece la formación de placas ateroscleróticas. La hiperhomocisteinemia se asocia con la disfunción endotelial y, en particular, con la reducción de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial, agravando el daño vascular. Estudios clínicos han mostrado una correlación entre niveles elevados de homocisteína y eventos cardiovasculares adversos, aunque la relación causal no está completamente establecida. La HHcy también altera la función mitocondrial y promueve la acumulación de inhibidores del óxido nítrico (ON), como la dimetilarginina asimétrica, lo que agrava el daño endotelial.

COMPLICACIONES EN EL EMBARAZO

Los niveles alterados de Hcy están implicados en complicaciones del embarazo como la preeclampsia (PE) o la eclampsia. Estas se consideran las complicaciones graves más comunes del embarazo y las principales causas de morbilidad y mortalidad entre las mujeres embarazadas y los fetos. La PE se caracteriza por defectos de placentación asociados con hipertensión en mujeres que previamente eran normotensas y proteinuria después de las 20 semanas de gestación o nueva aparición de hipertensión combinada con complicaciones hematológicas, renales, hepáticas o neurológicas.

La disfunción endotelial se considera central en la fisiopatología de la PE. Durante la HHcy, la Hcy se autooxida para producir EROs que inactivan el ON y la trombomodulina, lo que provoca daño y disfunción endotelial. Además, la Hcy interfiere con el sistema fibrinolítico, contribuyendo a la fisiopatología de la PE y la eclampsia.

Además, la HHcy materna está relacionada con otras complicaciones del embarazo, como parto prematuro, bajo peso corporal, desprendimiento de placenta, abortos espontáneos recurrentes o defectos del tubo neural del recién nacido. De hecho,se ha observado que un aumento de la Hcy y una disminución de la vitamina B12 en madres de neonatos con déficits del tubo neural (DTN). Estos resultados sugieren que la Hcy es un factor independiente del DTN. Por todo ello, los niveles alterados de Hcy son cruciales en la PE, la eclampsia u otras complicaciones asociadas con el embarazo o el recién nacido.

ESTRÉS OXIDATIVO E INFLAMACIÓN

El desequilibrio del estado redox y el estrés oxidativo son los mecanismos primarios asociados con la patogénesis relacionada con la  HHcy. La generación de EROs ocurre durante la oxidación del grupo tiol libre de Hcy durante su unión con proteínas plasmáticas (como la albúmina) o con otros tioles plasmáticos de bajo peso molecular u otra molécula de Hcy. Algunos de los mecanismos propuestos de estrés oxidativo inducido por Hcy incluyen la autooxidación de Hcy, la inhibición de la expresión o actividad de enzimas antioxidantes, la interrupción de la superóxido dismutasa extracelular (SOD) de la superficie endotelial o la generación de aniones superóxido dependiente del NO sintasa. Por lo tanto, un nivel elevado de Hcy está relativamente bien explorado en asociación con el estrés oxidativo, y las EROs asociadas a la Hcy promueven la peroxidación lipídica, lo que resulta en daño oxidativo de las moléculas celulares. 

Además, modelos experimentales y en humanos resaltan la asociación entre la inflamación y la HHcy. Los niveles fuera de rango de la Hcy afectan determinantes inflamatorios como moléculas de adhesión, disfunción endotelial, estrés oxidativo, adhesión de leucocitos o biodisponibilidad reducida de ON. Por lo tanto, la Hcy contribuye a las afecciones asociadas con la inflamación, incluidas las disfunciones cardiovasculares o neuronales. 

TRASTORNOS NEUROLÓGICOS

Estudios clínicos recientes sugieren firmemente que un nivel elevado de Hcy es un factor de riesgo independiente para los trastornos neurológicos. Además, los efectos de un desequilibrio de la Hcy plasmática se observan en varias afecciones médicas, incluidas la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia, la enfermedad de Alzehimer (EA) o la esclerosis múltiple. 

La EP se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas estriatales (manifestación motora de la EP) y neuronas no dopaminérgicas (manifestación no motora de la EP). La levodopa (precursor de la dopamina) es el medicamento más utilizado para tratar la EP. La ingesta prolongada de levodopa conduce a un aumento de los niveles de Hcy y a la consiguiente progresión de enfermedades relacionadas con la aparición de síntomas neuropsiquiátricos y el desarrollo concomitante de comorbilidades (por ejemplo, enfermedad vascular). La formación de Hcy es causada por la O-metilación de la levodopa que es catalizada por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La administración de inhibidores de la COMT reduce eficazmente la Hcy, pero los datos obtenidos de varios estudios que se centraron en el efecto de los inhibidores sobre la HHcy inducida por levodopa son ambiguos.

La demencia es un deterioro cognitivo progresivo que reduce la capacidad de una persona para funcionar de forma independiente. Un nivel elevado de Hcy es un factor de riesgo independiente asociado con la demencia. Los niveles elevados de Hcy promueven el desarrollo de la demencia al alterar la metilación o aumentar el estrés redox, lo que provoca la muerte neuronal.

La EA representa la forma más común de demencia. Una alta concentración de Hcy es un factor de riesgo. La Hcy puede contribuir a un desequilibrio en el sistema neurológico que resulta en EA a través del estrés oxidativo debido a la generación de EROs o la actividad supresora de los antioxidantes. Otra forma en que la Hcy modula las cascadas asociadas con la EA implica la desmetilación de los promotores (BACE-1 y Presenilina 1), lo que conduce a un nivel elevado de péptido beta amiloide.

La esclerosis múltiple es un trastorno neurológico inflamatorio autoinmune crónico que afecta el sistema nervioso central. Un metanálisis que evaluó la correlación entre la Hcy y la esclerosis múltiple identificó un aumento significativo en la Hcy sérica de los pacientes. Los datos indican que los niveles elevados de Hcy en sangre pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad.

DESARROLLO Y PROGRESIÓN DEL CANCER

El nivel plasmático alterado de la Hcy está estrechamente relacionado con los procesos malignos. Evidencias recientes revelaron un nivel elevado de Hcy plasmática en una cohorte de pacientes con diferentes tipos de cáncer, incluidos cáncer de mama, colorrectal, de ovario o de pulmón. Los pacientes con un estadio avanzado de cáncer manifiestan tanto la HHcy como tromboembolismo venoso. En general, la HHcy es un factor de riesgo de tromboembolia venosa después del tratamiento de quimioterapia o cirugía. 

La vía de desintoxicación de la Hcy involucra muchas enzimas que participan en el metabolismo de la Hcy. Por lo tanto, no es sorprendente que las mutaciones en esta maquinaria enzimática contribuyan al desarrollo del cáncer. Se identificaron diferentes mutaciones y polimorfismos en genes específicos, incluidos MTHFR, MTRR, MTR, MTHFD, BHMT, TCN 2, CBS y TYMS en casos de trombosis o DTN. Se detectaron polimorfismos específicos relacionados con el cáncer en el MTHFR. Un metanálisis de 19 260 pacientes y 23 364 controles reveló que la variante C677T es la más común en pacientes con cáncer de ovario y de mama. Además, otros estudios observaron una asociación significativa entre el polimorfismo MTHFR C677T y el cáncer de esófago, el cáncer de cuello y el cáncer de pulmón. Otro polimorfismo MTHFR, A1298C, está asociado con la susceptibilidad al cáncer de mama y de vejiga. El polimorfismo MTR A2756G fue reconocido como un factor de riesgo para el carcinoma de células escamosas de mama, cabeza y cuello, o leucemia linfoblástica aguda. El polimorfismo MTHFD1 G1958A se describe como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello. El BHMT es otro gen esencial que contribuye al metabolismo de la Hcy. La sustitución de G por A en la posición 742 representa (G742A) un polimorfismo que aumenta el riesgo de carcinoma espinocelular de cabeza y cuello.

Un nivel elevado de Hcy también se correlaciona con una alteración en la maquinaria de metilación del ADN, que desempeña un papel crucial en la regulación de la expresión genética. Como se mencionó anteriormente, un nivel elevado de Hcy está relacionado con la concentración de folato. La metilación del ADN como mecanismo epigenético requiere un donador de metilo, SAMe. El desequilibrio en la producción de SAMe debido a la limitación de 5,10-metilentetrahidrofolato (sustrato clave responsable de la regeneración de la Met) da como resultado una metilación deficiente del ADN que conduce a una hipometilación extensa del genoma. La hipometilación global representa un sello distintivo de varios tipos de cáncer que contribuye a desestabilizar la integridad cromosómica y, por lo tanto, promueve la carcinogénesis.

RECOMENDACIONES NUTRICIONALES PARA PREVENIR LA HHCY Y PATOLOGÍAS ASOCIADAS

La HHcy está asociada con el agotamiento nutricional de vitaminas relacionadas o con mutaciones de genes relevantes. Una dieta saludable, como la Dieta Mediterránea, rica vegetales, hortalizas, legumbres, carnes y huevos, proporcionan vitaminas y antioxidantes que juegan un papel esencial en el organismo, garantizando así el correcto funcionamiento del metabolismo de la Hcy. 

La ingesta dietética de vitamina B12 , B6 y folato es esencial para el metabolismo de la Hcy. Por lo tanto, se debe assegurar su ingesta a partir de la alimentación y en el caso necesario, de la suplementación. Se ha demostrado que la co-suplementación de ácido fólico y vitamina B12 ejerce un efecto sinérgico en la reducción de la Hcy en sangre. 

OBSERVACIONES FINALES Y RECOMENDACIONES DE EXPERTOS EN EL MARCO DE LA MEDICINA 3P

El metabolismo de la Hcy es crucial para regular la disponibilidad de Met, Cys, la homeostasis de proteínas y la presentación de la metilación del ADN, entre otros. Por lo tanto, vías clave en los mecanismos de regulación postgenómica y epigenética. En consecuencia, el metabolismo deteriorado de la Hcy que conduce a concentraciones elevadas de Hcy en el plasma sanguíneo está relacionado con la sobreproducción de EROs, estrés oxidativo, alteraciones mitocondriales, inflamación sistémica y mayores riesgos de trastornos cardiovasculares, eventos trombóticos, desarrollo y progresión de cánceres, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos, complicaciones del embarazo, entre otros.

Las estrategias innovadoras en el marco de la medicina 3P consideran las vías metabólicas de la Hcy como el objetivo específico para el diagnóstico, los enfoques médicos predictivos, la estratificación multiparamétrica de los pacientes, los programas de detección avanzados y las medidas preventivas en la población, así como los tratamientos óptimos adaptados a los perfiles individualizados de los pacientes.

Koklesova L, Mazurakova A, Samec M, Biringer K, Samuel SM, Büsselberg D, Kubatka P, Golubnitschaja O. Homocysteine metabolism as the target for predictive medical approach, disease prevention, prognosis, and treatments tailored to the person. EPMA J. 2021 Nov 11;12(4):477-505. doi: 10.1007/s13167-021-00263-0.