MAGNESIO E IMIDAZOL PROPIONATO

En los últimos años ha cobrado especial relevancia el estudio de los metabolitos derivados de la microbiota intestinal y su implicación en la salud cardiometabólica. El propionato de imidazol (ImP) es un metabolito derivado de la histidina y producido por las bacterias intestinales que activa un receptor en células inmunitarias que desencadena inflamación y contribuye al endurecimiento y estrechamiento de las arterias. Un reciente trabajo liderado por el CNIC (Mastrangelo A, Robles-Vera I, Mañanes D, Galán M, et al. Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis. Nature. 2025 Jul 16. doi: 10.1038/s41586-025-09263-w. Epub ahead of print. PMID: 40670786.), identifica al propionato de imidazol (ImP) como un factor emergente de riesgo cardiovascular, reforzando la relevancia de los metabolitos derivados de la microbiota intestinal en la aterosclerosis. 

Este hallazgo se suma a la evidencia acumulada sobre el papel del ImP en la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 (DT2). Varios autores han reportado que los niveles circulantes de ImP son más altos en personas con diabetes tipo 2 (DT2) en comparación a personas sanas. Los estudios previos han reportado que los niveles de ImP, pero no de su precursor el urocanato, fueron significativamente más altos entre los pacientes con DT2 tratados con metformina con niveles elevados de glucosa en sangre (≥7,8 mM) en comparación con aquellos con niveles más bajos (<7,8 mM). El efecto de la metformina sobre la glucosa desapareció en los ratones pretratados con ImP mediante la activación de la fosforilación inhibitoria de AMPK dependiente de p38γ. La inhibición inducida por ImP de la respuesta a la metformina puede revertirse mediante el inhibidor de p38γ, pirfenidona. Todo ello sitúa al ImP como un modulador clave en la progresión de la DT2.

En base a esta literatura, el artículo publicado en Clinical Nutrition ESPEN (2021) plantea la hipótesis de que un bajo aporte de Mg y/o el bajo estatus de Mg en humanos puede conducir a bajas concentraciones de Mg en el intestino y, a su vez, baja disponibilidad de Mg para la microbiota intestinal. Las bajas concentraciones de Mg en las bacterias intestinales podrían conducir a un sistema Hut  con una mayor producción de metabolitos intermedios, incluyendo ImP, sobre otros productos finales habituales, es decir, amoníaco, glutamato y compuestos de un carbono. Esto, a su vez, conduce a una producción elevada de ImP y, por lo tanto, a niveles elevados de ImP circulante. 

Para contrastar la hipótesis, se seleccionó un subgrupo de 68 participantes de entre 40 y 86 años (34 en el grupo tratamiento y 34 en el grupo placebo) dentro del ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo PPCCT (Personalized Prevention of Colorectal Cancer Trial). Los participantes seleccionados eran los que tenían tenían riesgo de deficiencia de Mg (ingesta de calcio (Ca) ≥ 700 mg/día y < 2000 mg/día y en quienes la relación de ingesta de Ca:Mg era ≥ 2,6) y factores asociados a alteraciones metabólicas.  La intervención duró 12 semanas y consistió en la administración oral de un suplemento de magnesio en forma de bisglicinato de magnesio (la dosis de Mg fueron personalizadas para reducir la relación de la ingesta de Ca:Mg a alrededor de 2,3) o placebo (celulosa microcristalina). Se realizaron cuatro recordatorios dietéticos adicionales de 24 horas a todos los participantes durante el período de intervención: dos entre las semanas 1 y 6 y los otros dos entre las semanas 6 y 12. Todos ellos donaron sangre y se analizaron los metabolitos mediante la plataforma de metabolómica global Precision Metabolomics™ LC-MS de Metabolon. 

Los resultados obtenidos fueron:

- La suplementación con Mgredujo significativamente los niveles medios de ImP en un 39,9% en comparación con un aumento del 6,0% en el grupo placebo (p = 0,02).

- El tratamiento conMg no afectó significativamente los niveles de trans-urocanato, el precursor de ImP.

- El Mg incrementó los niveles circulantes de ácido propiónico (InP) en un 27,5% (p=0.07) y redujo los niveles de glutarato en un 17,9% (p=0.04) en comparación con el grupo placebo.

Estos hallazgos, obtenidos a partir de un ensayo aleatorizado, indican que la suplementación con Mg redujo significativamente los niveles plasmáticos de ImP en comparación con el placebo, y podría explicar los niveles elevados de ImP en pacientes con DT2, apoyando los estudios realizados por Koh et al., que reportaron que hasta el 50 % de los pacientes con DT 2 presentaban hipomagnesemia. Además, se halló una correlación inversa entre el cambio en ImP y el Mg urinario, lo que refuerza la utilidad de este último como biomarcador sensible del estado corporal de Mg, en contraste con el Mg sérico, estrechamente regulado.

Asimismo, estos hallazgos apuntan la necesidad de realizar estudios adicionales para evaluar si los niveles elevados de ImP circulante pueden provocar otros efectos adversos asociados a la patología de otros trastornos metabólicos y la necesidad de poblaciones más amplias y específicas con DT2. También se justifican estudios futuros para confirmar el efecto de la suplementación con Mg sobre otros metabolitos relacionados, como el glutarato y el ácido propiónico (InP).

Fan L, Yu D, Zhu X, Huang X, Murff HJ, Azcarate-Peril MA, Shrubsole MJ, Dai Q. Magnesium and imidazole propionate. Clin Nutr ESPEN. 2021 Feb;41:436-438. doi: 10.1016/j.clnesp.2020.12.011. Epub 2021 Jan 7. PMID: 33487303; PMCID: PMC7835418. 

  Sistema Hut: sistema de utilización de histidina/histidine utilization pathway: ruta bioquímica dependiente de magnesio que metaboliza el aminoácido histidina a amoníaco, glutamato y derivados de un carbono.