EL GLUTATIÓN Y LAS ENZIMAS DEPENDIENTES DEL GLUTATIÓN

A lo largo de las últimas décadas, se han desarrollado diversas teorías para explicar los mecanismos moleculares subyacentes al envejecimiento y a las enfermedades asociadas. Entre ellas, destaca la Teoría de los Radicales Libres del Envejecimiento (Harman, 1956), que propone que el envejecimiento y las enfermedades degenerativas derivan de la acumulación de daño oxidativo celular causado por la acción perjudicial e inespecífica de radicales libres sobre los componentes celulares. Desde su formulación hace más de seis décadas, esta teoría ha inspirado un amplio cuerpo de investigación en el campo del envejecimiento y el estrés oxidativo.

Se ha establecido que los radicales libres, particularmente las especies reactivas de oxígeno (EROs), los antioxidantes y el estrés oxidativo, desempeñan un papel complejo en la fisiopatología del envejecimiento. De manera destacada, una generación controlada de EROs, especialmente a nivel mitocondrial, puede inducir mecanismos de defensa endógenos que incrementan la resiliencia al estrés y favorecen la longevidad. Este fenómeno, conocido como mitohormesis, forma parte de un concepto más amplio denominado hormesis, que describe los efectos beneficiosos de una exposición leve a agentes estresores.

Cuando las células son capaces de gestionar un nivel moderado de estrés causado por las EROs, se desencadenan respuestas adaptativas que no solo evitan el daño, sino que también fortalecen la resistencia celular. Por el contrario, si las EROs actúan de manera intensa y prolongada, superando la capacidad antioxidante celular, se genera distrés oxidativo (Sies y Jones, 2020), una condición caracterizada por daño oxidativo severo, disfunción celular y el desarrollo de estados patológicos, incluido el envejecimiento y las enfermedades degenerativas relacionadas.

En este contexto, el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), generado por diversas fuentes como las mitocondrias y las oxidasas NADPH (NOX), se ha identificado no solo como un agente oxidante potencialmente dañino, sino también como una molécula de señalización clave en múltiples procesos celulares. Además, productos derivados de la peroxidación lipídica inducida por oxidantes, como el aldehído reactivo 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), contribuyen significativamente al envejecimiento y a la citotoxicidad. Este aldehído, que surge de la degradación de hidroperóxidos lipídicos (LOOH), desempeña un papel crítico en la progresión del daño celular. Por último, la alteración en los sistemas de desintoxicación de aldehídos reactivos, como el 4-HNE, representa un mecanismo subyacente importante en el envejecimiento. Estos hallazgos subrayan la dualidad de las EROs y otros productos oxidativos, que pueden actuar tanto como agentes tóxicos como mediadores de señalización, y destacan su impacto en la biología del envejecimiento y en las enfermedades degenerativas.

El GSH (γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina) es el principal tiol de bajo peso molecular presente en las células vivas, con excepción de algunas bacterias, especialmente bacterias gran positivas, y protozoos amitocondriales, como Entamoeba histolytica. Se trata de un protozoo eucariota que carece de mitocondrias junto con GSH y enzimas biosintéticas de GSH, lo que sugiere que una función primaria del GSH en eucariotas implica la protección contra EROs generadas especialmente en las mitocondrias, y que los eucariotas han adquirido el metabolismo del GSH con la adquisición del metabolismo oxidativo mitocondrial. Por lo tanto, el GSH tiene propiedades antioxidantes fundamentales y otras funciones vitales que involucran también la detoxificación, la homeostasis redox, la señalización celular, el metabolismo/homeostasis del hierro, la síntesis de ADN, la expresión génica, el metabolismo de cisteína/proteínas y la proliferación/diferenciación o muerte celular, incluidas la apoptosis y la ferroptosis (ver Tabla 1).

Tabla 1.-  Funciones del glutation. FADH5, alcohol deshidrogenasa 5 (conocida también como formaldehído deshidrogenasa y nitrosoglutatión reductasa, es decir, GSNOR); en este contexto, el formaldehído, un compuesto altamente reactivo que produce complejos reticulados covalentemente con proteínas y ácidos nucleicos, reacciona con GSH para producir S-hidroximetil glutatión, a su vez oxidado por ADH5 a S-formil glutatión, que finalmente es hidrolizado a formato y GSH por la S-formil glutatión hidrolasa; ADH5, es decir, GSNOR, también cataliza la descomposición de GSNO, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad de NO. GPxs, glutatión peroxidasas; GST, glutatión S-transferasas (actualmente denominadas glutatión transferasas); GST-Px, glutatión peroxidasa independiente de selenio que pertenece a las GST; LOOH, hidroperóxidos lipídicos; 4-HNE, 4-hidroxi-2-nonenal; H2O2, peróxido de hidrógeno; HOCl, ácido hipocloroso. ONOO‾, peroxinitrito; Prdxs, peroxirdoxinas; ROS, especies reactivas de oxígeno.

El GSH desempeña un papel en la inflamación. La disminución de los niveles de GSH da como resultado la activación del inflamasoma NLRP3 y un mayor potencial inflamatorio con sobreproducción de citocinas, p. ej., interleucina (IL) como la IL-1β y la IL-18. Además, el GSH puede contribuir a contrarrestar el inflammaging, un estado de inflamación sistémica crónica y estéril de bajo grado que acompaña al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. También es relevante para la activación de linfocitos, neutrófilos y la función inmune en general. Se ha descrito como niveles óptimos de GSH pueden inhibir infecciones virales incluyendo la influenza, coronavirus y Mycobacterium tuberculosis. 

El GSH, que está presente en la bilis en concentraciones milimolares, representa la principal fuerza impulsora osmótica para la formación de bilis y puede ejercer efectos inhibidores sobre la fibrogénesis hepática. Por ello, el GSH es considerado hepatoprotector en diversas enfermedades hepáticas como hepatitis, cirrosis (especialmente relacionada con el alcohol), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colestasis, lesión hepática por isquemia-reperfusión, complicación de cirugía hepática, trasplante de hígado y hepatotoxicidad inducida por fármacos y toxinas, incluida la lesión hepática inducida por paracetamol.

El GSH también está involucrado en la salud sexual, destacando sus acciones en la producción de testosterona y progesterona, en la espermatogénesis y la maduración de los espermatozoides. 

Las glutatión-S-transferasas (GSTs) son una familia de enzimas multifuncionales que desempeñan un papel crucial en la defensa celular contra el daño oxidativo y en la biotransformación de compuestos tóxicos. Estas enzimas catalizan la conjugación del glutatión reducido (GSH) con una variedad de sustratos electrofílicos, facilitando su detoxificación y posterior eliminación del organismo. Este proceso es fundamental para proteger las células frente a xenobióticos, carcinógenos y productos secundarios de la peroxidación lipídica.

En el ámbito de la protección antioxidante, las GSTs contribuyen a la neutralización de hidroperóxidos y aldehídos reactivos, que son generados como resultado del estrés oxidativo. Esta actividad es esencial para prevenir el daño estructural y funcional de biomoléculas clave, como lípidos de membrana, proteínas y ácidos nucleicos. Además, las GSTs actúan como moduladores del estado redox celular, asegurando la regeneración continua del GSH y colaborando en la restauración del equilibrio oxidativo.

Más allá de su función en la detoxificación y la protección antioxidante, las GSTs también participan en vías de señalización intracelular. Estas enzimas regulan procesos celulares mediante la modulación de proteínas sensibles al estado redox, promoviendo la S-glutationilación de residuos tiol en proteínas diana. Este mecanismo no solo protege contra oxidaciones irreversibles, sino que también influye en vías relacionadas con la apoptosis, la inflamación y la proliferación celular.

En el metabolismo, las GSTs tienen un papel destacado en la biotransformación de metabolitos endógenos y exógenos. Participan en el metabolismo de hormonas esteroides, prostaglandinas y leucotrienos, modulando su actividad biológica y su eliminación. Asimismo, algunas isoformas de GST están implicadas en la regulación del metabolismo del glutatión, asegurando su 

Glutatión y Envejecimiento: Papel Fundamental en la Salud Celular y la Longevidad

El envejecimiento es un proceso multifacético que involucra cambios celulares, moleculares y fisiológicos, muchos de los cuales están estrechamente relacionados con el estrés oxidativo y el deterioro del equilibrio redox. En este contexto, el GSH emerge como un regulador clave de los mecanismos de defensa celular y la integridad funcional, jugando un papel central en la modulación de los efectos del envejecimiento.

Con la edad, se observa una disminución progresiva en los niveles de GSH, lo que contribuye a un incremento en la acumulación de EROs y a un daño oxidativo generalizado en proteínas, lípidos y ADN. Este desequilibrio redox no solo afecta la capacidad de las células para reparar y mantener su estructura y función, sino que también acelera procesos degenerativos asociados con enfermedades relacionadas con la edad, como la neurodegeneración, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

El GSH es crítico para preservar la homeostasis mitocondrial, un factor esencial en el envejecimiento celular. Las mitocondrias, como principales generadoras de ROS, dependen del GSH para mitigar el daño oxidativo y mantener su funcionalidad. La disfunción mitocondrial, exacerbada por la disminución del GSH, contribuye significativamente al deterioro energético celular y al envejecimiento.

Además, el GSH modula vías de señalización implicadas en la senescencia celular y la apoptosis. Los niveles bajos de GSH favorecen la activación de rutas proinflamatorias y prooxidantes, lo que puede conducir a un ambiente inflamatorio crónico de bajo grado. Por otro lado, el mantenimiento adecuado de los niveles de GSH puede retrasar la aparición de estos procesos, promoviendo una mayor resiliencia celular y una longevidad saludable.

Varios estudios científicos sugieren que intervenciones que aumentan los niveles de GSH, ya sea a través de suplementación directa o mediante precursores como la N-acetilcisteína (NAC) y la glicina, pueden tener un impacto positivo en la ralentización de los procesos de envejecimiento. Estas estrategias no solo mejoran la capacidad antioxidante global, sino que también potencian la regeneración del GSH oxidado, favoreciendo la sostenibilidad del equilibrio redox a largo plazo.

Los niveles de glutatión (GSH) muestran una tendencia a disminuir con la edad, fenómeno que se correlaciona con un aumento en las formas oxidadas de tioles, como el GSSG, y un declive general en el estado redox. Estudios clínicos han documentado que más del 50% de los adultos mayores aparentemente sanos presentan deficiencia de GSH en eritrocitos, lo que indica una menor capacidad antioxidante en comparación con adultos jóvenes. Este déficit no solo está relacionado con el envejecimiento per se, sino también con enfermedades crónicas como diabetes, enfermedades cardiovasculares y hepáticas, donde los niveles de GSH son significativamente menores.

Sin embargo, investigaciones han identificado excepciones notables: adultos mayores con excelente estado físico y mental tienden a mantener, o incluso superar, los niveles de GSH observados en adultos jóvenes. Estos hallazgos sugieren que el GSH podría actuar no solo como un biomarcador de envejecimiento exitoso, sino también como un factor causal que promueve la salud durante el envejecimiento.

La administración de GSH o sus precursores ha mostrado resultados prometedores en la mitigación del estrés oxidativo y la inflamación. Entre los precursores, la N-acetilcisteína (NAC) ha sido ampliamente estudiada debido a su capacidad para suministrar cisteína, un aminoácido limitante en la síntesis de GSH.

Intervenciones Dietéticas

La dieta también juega un papel crucial en la regulación de los niveles de GSH. El consumo de alimentos ricos en compuestos precursores de azufre, como los vegetales crucíferos (brócoli, col rizada) y fuentes proteicas de alta calidad, puede estimular la síntesis de GSH. Asimismo, se ha observado que la suplementación con extractos específicos de estos alimentos potencia la capacidad antioxidante endógena.

Perspectivas Clínicas

La modulación de GSH mediante estas estrategias tiene implicaciones significativas para la prevención y el manejo de enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento, como las enfermedades cardiovasculares, la neurodegeneración y el cáncer. Además, su capacidad para restaurar el equilibrio redox y mitigar procesos inflamatorios subraya su potencial para mejorar la calidad de vida en personas mayores.

En conclusión, la restauración de los niveles de GSH representa una intervención clave para contrarrestar los efectos adversos del envejecimiento y promover un estado de salud óptimo en la vejez. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para optimizar estas estrategias y evaluar su eficacia a largo plazo en contextos clínicos diversos.

Lapenna D. Glutathione and glutathione-dependent enzymes: From biochemistry to gerontology and successful aging. Ageing Res Rev. 2023 Dec;92:102066. doi: 10.1016/j.arr.2023.102066. Epub 2023 Sep 7. PMID: 37683986.