Declaración de consenso sobre la evaluación del estado de la vitamina D y...

DECLARACIÓN DE CONSENSO SOBRE LA EVALUACIÓN DEL ESTADO DE LA VITAMINA D Y SU SUPLEMENTACIÓN: POR QUÉ, CUÁNDO Y CÓMO

La VI Conferencia Internacional “Controversias en Vitamina D” se celebró en Florencia (Italia),  en septiembre de 2022. El objetivo de esta conferencia, con la participación de expertos internacionales, fue revisar y discutir temas controvertidos sobre la vitamina D como el metabolismo, posibles nuevas acciones, niveles óptimos y suplementación con vitamina D entre otros. Antes del evento, los participantes revisaron los estudios disponibles sobre el tema asignado y presentaron sus hallazgos en la conferencia y posteriormente se realizaron sesiones abiertas que permitieron un debate completo. Este artículo resume los hallazgos sobre los “por qué, cuándo y cómo” de estos temas.

METABOLISMO Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VITAMINA D

Metabolismo

La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol (7-DHC), tanto la vitamina D2 (ergocalciferol) como la vitamina D3 (colecalciferol) pueden estar presentes en la dieta. La vitamina D2 y la vitamina D3 se hidroxilan primero en el hígado (y otros tejidos) a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) y luego en el riñón (y otros tejidos) a 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D). 

Es altamente lipofílica y está unida a transportadores proteicos que ayudan a mantener niveles séricos estables. La vida media del 25(OH)D sérico es de 2 a 3 semanas, y la del 1,25(OH)2D, más soluble en agua, es de aproximadamente 5 a 8 horas. La mayor parte del 25(OH)D circulante, incluidos sus metabolitos, está unido fuertemente a la proteína transportadora de vitamina D (DBP) y más débilmente a la albúmina. 

25-Hidroxilasas

El hígado es la principal fuente de producción de 25(OH)D a partir de la vitamina D. Sin embargo, numerosas enzimas tanto en las mitocondrias como en los microsomas tienen actividad 25-hidroxilasa. Los estudios iniciales sugirieron que la CYP27A1, una enzima mitocondrial con una homología sustancial con CYP27B1 y CYP24A1 (las 1α y 24-hidroxilasas, respectivamente), era la principal 25-hidroxilasa. Sin embargo, los pacientes con mutaciones inactivadoras en esta enzima desarrollan xantomatosis cerebrotendinosa con metabolismo anormal de la bilis y el colesterol, pero no raquitismo. Los datos actuales respaldan que la CYP2R1 es la principal 25-hidroxilasa, al menos en el hígado (y los testículos), donde reside en el compartimento microsomal. Hasta ahora se han descrito cinco mutaciones funcionales en la CYP2R1. Aunque estas mutaciones dan lugar a poca o ninguna actividad de 25-hidroxilasa in vitro, los individuos mantienen niveles normales o incluso altos de 1,25(OH)2D y, en algunos casos, responden tanto a la vitamina D como a la 1α(OH)D con aumentos adicionales de 1,25(OH)2D. Durante la infancia, estos individuos desarrollan raquitismo nutricional clásico que responde a dosis altas de vitamina D o pequeñas dosis de 25(OH)D. A medida que son adultos, tienden a perder la necesidad de tomar suplementos de vitamina D. Estos datos sugieren que, la CYP2R1 podría no ser la única enzima con actividad 25-hidroxilasa. Las dietas ricas en grasa, el exceso de peso y la obesidad, disminuyen la expresión de la CYP2R1.

CYP27B1:  25-(OH) D-1α-hidroxilasa

A diferencia de las 25-hidroxilasas, solo existe una única 25(OH) D-1α-hidroxilasa, la CYP27B1. Esta enzima se encuentra en la mitocondria junto con la CYP24A1. El riñón es la principal fuente de 1,25(OH)2D circulante, pero muchos tejidos, incluida la epidermis y otros tejidos epiteliales, los huesos, la placenta y las células del sistema inmunitario, también expresan CYP27B1. El producto, 1,25(OH)2D, probablemente tiene acciones paracrinas o autocrinas. La regulación de la CYP27B1 en estos sitios extracelulares difiere de la del riñón. En el riñón, la CYP27B1 está regulada principalmente por la hormona paratiroidea (PTH) y el factor de crecimiento similar a la insulina-1, que lo estimulan, así como por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y el propio 1,25(OH)2D, que lo inhiben. En las células de los tejidos no renales, como los queratinocitos y los macrófagos, las citocinas, como el interferón gamma (IFN-γ), el factor de crecimiento tumoral alfa (TNFα) y el factor de crecimiento transformante beta1 (TGFβ1), son los principales inductores de la CYP27B1. Por lo tanto, la inducción de CYP27B1 en estos tejidos extrarrenales es por citocinas, y la incapacidad de la CYP27B1 en estos tejidos para responder a los niveles circulantes aumentados de 1,25(OH)2D y calcio explica la hipercalcemia que a menudo se encuentra en enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis y los linfomas. Las mutaciones en CYP27B1 causan una enfermedad conocida como raquitismo por pseudodeficiencia de vitamina D o raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1A. 

CYP24A1 y CYP3A4: las 25-(OH) D-24(23) hidroxilasas

Estas son las enzimas catabólicas del metabolismo de la vitamina D, cuyos sustratos son tanto 25(OH)D como 1,25(OH)2D. La CYP24A1 es la 24-hidroxilasa dominante en la mayoría de los tejidos, pero es probable que la CYP3A4 desempeñe un papel en el hígado y el intestino, donde se expresa en gran medida.  Se ha informado que la 5α-dihidrotestosterona, a través del receptor de la progesterona, estimula la CYP24A1. Aunque inicialmente se identificó en niños, informes de casos más recientes indican que el diagnóstico puede no realizarse hasta la edad adulta, generalmente después de una condición de mayor producción de 1,25(OH)2D como el embarazo. Estos adultos generalmente presentan nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis de aparición temprana.

Es importante destacar que recientemente se ha vinculado las mutaciones de la CYP3A4 o el exceso de actividad de la CYP3A4 inducido por fármacos con la deficiencia de vitamina D y el raquitismo tipo 3 dependiente de la vitamina D, y los individuos afectados demuestran una inactivación muy acelerada de los metabolitos de la vitamina D. Esto representa un nuevo mecanismo para la deficiencia de vitamina D.

MECANISMO DE ACCIÓN

El VDR es fundamental para la mayoría de las acciones de la vitamina D, siendo el 1,25(OH)2D su ligando principal. El VDR es un factor de transcripción que se encuentra en casi todas las células y se han identificado 11.031 genes diana, de los cuales el 43% estaban relacionados con el metabolismo, el 19% con la morfología celular y tisular, el 10% con la unión y adhesión celular, el 10% con la diferenciación y el desarrollo, el 9% con la angiogénesis y el 5% con la transición epitelial a mesenquimal. No es sorprendente que la vitamina D afecte a muchos procesos celulares a través del VDR, siendo uno de los más importantes la regulación de la absorción intestinal de calcio. 

Aunque la mayoría de las acciones del VDR implican su papel como factor de transcripción dentro del núcleo, también se ha demostrado que el VDR tiene acciones no genómicas a través de su ubicación en la membrana plasmática y quizás incluso en las mitocondrias.

DETECCIÓN Y ANÁLISIS DEL ESTADO DE LA VITAMINA D

EVALUACIÓN DEL ESTADO DE LA VITAMINA D

Hasta la fecha, el 25(OH)D sérico total, la suma de 25(OH)D3 y 25(OH)D2, es el biomarcador aceptado del estado de la vitamina D. Los estudios observacionales han indicado los efectos beneficiosos de un estado óptimo de vitamina D sobre diversos resultados no directamente asociados con los tejidos diana clásicos de la hormona: los denominados efectos pleiotrópicos. Con base en estos estudios, en su mayoría utilizando mediciones de radioinmunoensayo tradicionales, las pautas de vitamina D emitidas por las principales organizaciones en todo el mundo recomiendan que los niveles óptimos de 25(OH)D estén en el rango de 50 a 75 nmol/L (20-30 ng/mL). Sin embargo, los niveles óptimos aún se debaten por varias razones. La falta de estandarización de los ensayos contribuye al problema y se deben implementar iniciativas para superarlo.

Las diferencias en los niveles séricos óptimos sugeridos de 25(OH)D dependen de varios factores. Es fundamental aclarar qué se entiende por nivel óptimo de 25(OH)D, es decir, para quién y para qué, ya que es fundamental considerar el perfil clínico de los pacientes y los resultados de interés. 

Los niveles de 25(OH)D en la población general varían considerablemente dependiendo de varios factores, entre ellos la estación, la latitud, factores culturales que conducen a una menor exposición a la luz UVB, la pigmentación de la piel, el índice de masa corporal (IMC), el sexo, la edad, el nivel de ejercicio físico y la fortificación de los alimentos con vitamina D o el uso de suplementos de vitamina D, incluso entre sociedades occidentales comparables. Además, los factores genéticos como los polimorfismos genéticos pueden tener efectos importantes en el 25(OH)D sérico según estudios en gemelos e informes de aleatorización mendeliana.

Al considerar cuándo realizar una prueba para detectar la deficiencia de vitamina D, es bien sabido que los niveles séricos de 25(OH)D varían según la estación. Esto no es sorprendente, dado que la mayor parte de la vitamina D se genera en la piel después de la exposición a los rayos UVB y hay poca vitamina D disponible en la dieta promedio no fortificada. Dada una caída observada en los niveles de 25(OH)D entre estaciones, puede ser necesario un objetivo más alto (∼75 nmol/L) al final del verano para permitir la caída anticipada de 10 a 25 nmol/L durante los meses de invierno. Por ejemplo, en un país soleado, como Australia, la prevalencia de deficiencia de vitamina D ( < 50 nmol/L) es tan alta como 36% durante el invierno y tan baja como 14% en verano. En el Líbano, otro país soleado, los niveles séricos medios de 25(OH)D fueron entre 12 y 15 nmol/L más altos en verano y otoño en comparación con el invierno. En este sentido, la medición de los niveles séricos de 25(OH)D al final del invierno o a principios de la primavera aumentaría la detección de niveles bajos de 25(OH)D en la población general.

De todos modos, en poblaciones con una baja prevalencia de deficiencia de vitamina D, la detección en la población general no es rentable y la decisión de evaluar a un individuo debe tomarse utilizando un enfoque de estratificación del riesgo de tener deficiencia de vitamina D. 

La detección prioritaria de los grupos de alto riesgo (personas mayores, problemas hepáticos, paratiroideos, obesidad, osteopenia…) podría ser útil (ver tabla 1), dados los efectos potencialmente adversos de la deficiencia de vitamina D sobre la salud ósea y general, en particular cuando los niveles séricos de 25(OH)D son inferiores a 30 nmol/L  ( < 12 ng/mL). También se han desarrollado modelos de árboles de regresión potenciados a partir de datos de RCT para predecir la concentración sérica de 25(OH)D. Se han identificado varias variables predictoras de una concentración sérica desestacionalizada de 25(OH)D inferior a 50 nmol/L a partir de conjuntos de datos de entrenamiento y validación en el ensayo D-Health. Los dos predictores más fuertes fueron la radiación UV ambiental y la ingesta total de vitamina D. Otros predictores importantes de una deficiencia leve de vitamina D fueron el tiempo pasado al aire libre, el consumo de alcohol, el IMC, las medidas de calidad de vida y la actividad física. Por lo tanto, la falta de radiación UVB ambiental y la falta de fortificación de los alimentos con vitamina D o del uso de suplementos de vitamina D probablemente darán como resultado un estado deficiente de vitamina D, en particular en individuos en los que también están presentes otros factores de riesgo.

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Métodos: ensayos, umbrales y estandarización

La exactitud y precisión de las mediciones de vitamina D son cruciales para utilizar adecuadamente los valores obtenidos en los fluidos biológicos. Las mediciones se pueden obtener mediante métodos basados en anticuerpos (quimioluminiscentes o inmunoenzimáticos) o mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS o LC-MS/MS), siendo este último el que proporciona resultados más consistentes y precisos.

Se debe preferir la unidad mol/L como unidad estándar del SI. Alternativamente, se deben informar tanto mol/L como ng/mL. 

Evaluación de otras formas de vitamina D y metabolitos principales

La evaluación del estado de vitamina D se basa en la medición del nivel sérico de 25(OH)D. Sin embargo, otras formas de vitamina D, como la 25(OH)D libre, la 25(OH)D biodisponible, la DBP o los niveles de 1,25(OH)2D, podrían usarse como biomarcadores de la reposición de vitamina D, definida por el efecto sobre los resultados clásicos y no clásicos de vitamina D. En cuanto a las mediciones de 25(OH)D, estas pruebas también necesitarían estandarizarse para garantizar la precisión y la replicabilidad.

Se estima que aproximadamente entre el 85% y el 90% del 25(OH)D circulante está unido a la DBP y entre el 10% y el 15% a la albúmina. Por lo tanto, se estima que los niveles de 25(OH)D libre son inferiores al 1% del total y pueden variar según los polimorfismos de DBP y albúmina y la afinidad de unión. La concentración libre y no la total de 25(OH)D en los cultivos celulares afecta la respuesta biológica. Si bien esto es más difícil de evaluar in vivo, algunos tejidos con el complejo megalina/cubilina, como el riñón y la glándula paratiroides, pueden absorber los metabolitos de vitamina D unidos a la DBP.

.La medición de 1,25(OH)2D puede contribuir al diagnóstico de afecciones con niveles bajos de calcitriol, como la deficiencia de 1α-hidroxilasa, o aquellas asociadas con niveles altos de 1,25(OH)2D, como el raquitismo hereditario resistente a la vitamina D, las afecciones granulomatosas (sarcoidosis y tuberculosis) y los síndromes hipofosfatémicos. La evidencia disponible hasta la fecha es bastante limitada para determinar si la 25(OH)D o la 1,25(OH)2D libre o biodisponible es el mejor biomarcador de la disponibilidad de 25(OH)D en los tejidos locales y de su efecto sobre los órganos diana en situaciones especiales. Las concentraciones séricas extremadamente bajas de 25(OH)D y 1,25(OH)2D encontradas en ratones y humanos con ausencia genética de DBP sin implicaciones en la homeostasis del calcio son el mejor argumento a favor de la hipótesis de la “vitamina D” libre.

Un análisis exhaustivo puede analizar 8 metabolitos simultáneamente (colecalciferol, 25(OH)D, 3-epi-25(OH)D, 24,25(OH)2D, 25,26(OH)2D, 1,25(OH)2D, 1,24,25(OH)3D y 25(OH)D-26,23-lactona) mediante el uso juicioso de los pasos de extracción líquido-líquido e inmunoextracción. Además de situaciones clínicas específicas, algunos informes previos también han destacado un papel potencial de los metabolitos de la vitamina D, en particular de la relación 24,25 a 25(OH)D, en la predicción mejor del riesgo de fractura en comparación con los niveles de solo 25(OH)D.

RESULTADOS CLÍNICOS DE LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D

La deficiencia de vitamina D conduce a una disminución en la absorción intestinal de calcio y fosfato. Otras anomalías bioquímicas, como hipocalcemia, hipofosfatemia y un aumento de la fosfatasa alcalina, se hacen evidentes cuando las concentraciones séricas de 25(OH)D son inferiores a 25 nmol/L. En las formas más leves de deficiencia de vitamina D, la menor concentración de calcio provoca hiperparatiroidismo secundario, que aumenta la conversión de 25(OH)D en 1,25(OH)2D, aumentando la absorción de calcio y corrigiendo el calcio sérico. El hiperparatiroidismo secundario provoca un aumento del recambio óseo, con una resorción ósea relativamente mayor en los sitios corticales. Una deficiencia prolongada y más grave de vitamina D provoca una disminución de la mineralización del tejido osteoide recién formado. 

EFECTOS EN LA SALUD ÓSEA

En un metaanálisis reciente de ECA sobre la vitamina D, los únicos hallazgos significativos consistentes fueron para el calcio y la vitamina D, y no para la vitamina D sola, en la reducción del riesgo de fracturas de cadera en un 16% a un 39%, en 8 de 13 metaanálisis, y de cualquier fractura, en un 5% a un 26%, en 8 de 14 metaanálisis. 

En los niños, la falta de calcio y fosfato provoca la expansión de las placas de crecimiento epifisarias debido a la disminución de la apoptosis de los condrocitos hipertróficos, visible clínicamente como engrosamiento cerca de las articulaciones y radiológicamente como ensanchamiento de las placas de crecimiento. El hueso más débil produce deformidades típicas, como rodillas valgas y piernas arqueadas. La aparición del raquitismo se limita principalmente a Oriente Medio y algunos países de Asia, como Mongolia y partes de China e India, aunque también se observa en inmigrantes y refugiados en otros países.

EFECTOS EXTRAESQUELÉTICOS

Existen numerosos datos preclínicos sobre los efectos extraesqueléticos del sistema endocrino de la vitamina D, incluida la regulación genética, la función celular y estudios en animales in vivo. De hecho, aproximadamente el 3% del genoma de los mamíferos está bajo algún control de la vitamina D, y la mayoría de las células expresan VDR o pueden sintetizar localmente la hormona activa 1,25(OH)2D. Los datos observacionales coinciden en gran medida con estos datos, ya que un estado deficiente de vitamina D está asociado con muchas enfermedades humanas. Para completar los datos observacionales, recientemente se han llevado a cabo muchos ensayos a gran escala que evaluaron los efectos de la suplementación con vitamina D en varios resultados de salud extraesqueléticos, incluidos los grandes estudios VITAL (EE. UU.) y D-Health (Australia), así como los ensayos ViDA (Nueva Zelanda), FIND (Finlandia) y D2d (EE. UU.) (Tabla 3). Estudios a menor escala, como el de Calgary y el DO-Health (Suiza), aportan datos adicionales. 

Según varios estudios de resonancia magnética, es poco probable que pequeños cambios en el estado de la vitamina D afecten la incidencia del cáncer. Sin embargo, un subanálisis del ensayo VITAL mostró que la suplementación con vitamina D podría tener algunos beneficios menores en individuos con IMC normal. Además, varios ensayos independientes han sugerido, en análisis post hoc, los posibles beneficios de la suplementación con vitamina D en la mortalidad por cáncer, especialmente cuando el seguimiento es superior a 4 años. Un metaanálisis de ECA sugirió que la suplementación con vitamina D disminuyó la mortalidad por cáncer. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que existe un vínculo entre el estado de vitamina D y la incidencia o mortalidad por cáncer, y que la suplementación podría ser eficaz sólo con dosis diarias, especialmente en personas con un IMC dentro de un rango normal.

Figura 1.- Posibles efectos extra esqueléticos de la deficiencia de vitamina D y su implicación en la salud humana. Un estado deficiente de vitamina D se asocia con varios efectos extra esqueléticos. Estos incluyen un mayor riesgo de diabetes y enfermedades autoinmunes, infecciosas, cardiovasculares y respiratorias, así como un aumento en la incidencia y mortalidad por cáncer. Estas discapacidades dan lugar a una menor calidad de vida y una mayor mortalidad, e incluso pueden aumentar la gravedad de la COVID-19 aguda y el riesgo de padecerla a largo plazo. Los cuadros claros con contornos discontinuos se refieren a los factores de riesgo de la deficiencia de vitamina D. Los cuadros de color gris se refieren a los efectos extra esqueléticos negativos de la deficiencia de vitamina D.

Riesgo cardiovascular

La evidencia convergente de estudios de RM y ECA sugiere que la suplementación con vitamina D no disminuye el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), especialmente en adultos con niveles elevados de vitamina D. Sin embargo, un análisis detallado del ensayo ViDA encontró algunos beneficios modestos en la presión arterial central (pero no periférica), pero las implicaciones de esta observación son limitadas debido a la pequeña escala de este subestudio ViDA. El ensayo FIND no logró observar una reducción en el número de eventos cardiovasculares importantes, que era uno de los dos puntos finales primarios. Sin embargo, análisis exploratorios posteriores revelaron que la suplementación con vitamina D en dosis altas podría resultar en beneficios en la prevención de la fibrilación auricular en personas mayores, incluso en caso de concentraciones basales relativamente altas de 25(OH)D. En el ensayo D-Health, la tasa general de ECV (y especialmente la tasa de infarto de miocardio y revascularización coronaria) fue menor en el grupo de intervención en comparación con el grupo placebo, aunque la diferencia de riesgo absoluto fue pequeña. Además, los beneficios protectores podrían ser mayores en aquellos que toman medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio.

Salud pulmonar

Se sabe que la vitamina D influye en el sistema inmunitario. La mayoría de las células inmunitarias expresan el VDR y las enzimas relacionadas con el metabolismo de la vitamina D; la 1,25(OH)2D, en particular, induce mecanismos efectores antimicrobianos innatos, como los péptidos antimicrobianos catelicidina LL-37 y la beta-defensina 2 humana. De hecho, los datos clínicos relativos a los efectos de un estado adecuado de vitamina D y de la suplementación con ella sobre las infecciones respiratorias confirman, al menos en parte, sus posibles resultados beneficiosos. Los niveles séricos de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L se asocian con un mayor riesgo de neumonía bacteriana. Los datos de participantes individuales de un metaanálisis de 25 ensayos mostraron una disminución pequeña pero significativa en la incidencia de infecciones respiratorias agudas en el grupo de vitamina D en comparación con el grupo de control cuando el estado inicial de vitamina D era deficiente (< 25 nmo/L). Un metaanálisis más reciente y actualizado del mismo grupo, que incluye casi 50 ECA, muestra un efecto protector contra las infecciones respiratorias después de la suplementación con vitamina D con dosis diarias de 400 a 1000 UI. Se informó que los niños con un estado deficiente de vitamina D eran más propensos a desarrollar infecciones respiratorias, aunque no se estableció claramente una asociación concluyente entre la gravedad de las infecciones respiratorias y los niveles bajos de vitamina D. 

La suplementación con vitamina D también parece eficaz para reducir de forma segura y sustancial la tasa de exacerbaciones agudas moderadas/graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes con niveles basales de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L, pero no en aquellos con niveles más altos. 

Enfermedades autoinmunes

La deficiencia de vitamina D puede predisponer a enfermedades autoinmunes. Los estudios observacionales han sugerido que este efecto podría aplicarse a los humanos. El RCT VITAL mostró que la suplementación con vitamina D disminuyó el riesgo de enfermedades autoinmunes, especialmente artritis reumatoide y polimialgia reumática, y al menos 8 estudios de RM a gran escala coinciden en que los niveles más bajos de 25(OH) D aumentaron el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple durante la adolescencia o la edad adulta. En cualquier caso, el escaso número de estudios de intervención realizados hasta el momento no permite esclarecer la relación entre la vitamina D y las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estos estudios hasta la fecha parecen prometedores.

Diabetes

A pesar de que los estudios observacionales confirman sistemáticamente concentraciones séricas más bajas de 25(OH)D en pacientes con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico, la mayoría de los estudios de RM no han respaldado estas conclusiones. Sin embargo, el análisis de los resultados combinados de los RCT D2d (EE. UU.), Tromsø (Noruega) y DPVD (Japón), que se diseñaron y llevaron a cabo específicamente para probar si la vitamina D reduce el riesgo de diabetes en adultos con prediabetes, mostró que la suplementación con vitamina D redujo el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en personas con prediabetes no seleccionadas por deficiencia de vitamina D. En los tres ensayos, el riesgo de diabetes se redujo en el grupo asignado a la vitamina D en comparación con el grupo placebo, que lo hizo de manera notablemente similar. Un metaanálisis actualizado de datos de participantes individuales de los mismos ensayos mostró que la vitamina D redujo el riesgo de progresión de prediabetes a diabetes en un 15%. Además, la vitamina D aumentó la probabilidad de regresión a la regulación normal de la glucosa en un 30%, sin evidencia de riesgo. 

SUPLEMENTACIÓN CON VITAMINA D

Regímenes de dosificación

El término “dosis” en relación con la vitamina D se utiliza normalmente para indicar la cantidad medida de vitamina D (normalmente colecalciferol, pero también existen otras formulaciones como ergocalciferol, eldecalcitol, calcifediol, etc.) en una pastilla. Se expresa en μg o UI (donde 10 μg son 400 UI). La dosis de colecalciferol se considera una medida importante ya que se correlaciona con el cambio en el nivel de 25(OH)D en sangre, que se utiliza comúnmente para definir el estado de vitamina D y se correlaciona con resultados clínicos importantes. Las dosis pueden considerarse como de “carga” o de “mantenimiento”. El uso más común de una dosis de carga es mejorar rápidamente un nivel bajo de 25(OH)D en sangre. Sin embargo, la sensatez clínica de este enfoque es cuestionable, especialmente si se tienen en cuenta los estudios que demuestran efectos adversos con dosis muy altas administradas con poca frecuencia. También se utiliza la administración intermitente de dosis altas para optimizar la adherencia. Generalmente se prefieren las dosis diarias cuando se considera necesario el reemplazo de vitamina D. El efecto de una dosis determinada sobre la alteración de la 25(OH)D en la sangre varía considerablemente de persona a persona debido a muchos factores, como el peso corporal, la absorción, la dieta, el grado de adiposidad, la actividad de la CYP2R1 y la DBP. La ingesta diaria recomendada de vitamina D por la Academia Nacional de Medicina se establece en 400 a 800 UI por día, y el nivel máximo de ingesta tolerable en 4000 UI por día. Sin embargo, la dosis “óptima” de vitamina D varía según el resultado deseado, y otros autores sugieren que el límite máximo de seguridad puede ser inferior a 4000 UI por día. Por ejemplo, 400 a 800 UI de vitamina D por día pueden ser adecuadas para evitar la deficiencia clínica de vitamina D y mantener la homeostasis del calcio en individuos sanos. Las dosis de vitamina D superiores al límite superior recomendado pueden estar asociadas con toxicidad. No obstante, se han utilizado dosis diarias de hasta 10 000 UI sin problemas de seguridad. El uso cuidadoso y juicioso de la vitamina D permitirá aprovechar los beneficios potenciales y lograr resultados óptimos.

En general, no existe consenso sobre el régimen recomendado de suplementación de vitamina D (dosis, esquema de administración, duración del tratamiento, etc.). Esta heterogeneidad puede explicarse, al menos en parte, por la escasez de estudios farmacocinéticos comparativos para diferentes pautas de dosificación. Además, diferentes condiciones subyacentes (por ejemplo, la obesidad) podrían reducir el efecto de la suplementación con vitamina D. 

Desde esta perspectiva, las pautas de suplementación con vitamina D deberían ser específicas para cada grupo de edad, peso corporal, origen étnico (tipo de piel) y latitud de residencia. Por ejemplo, se han informado diferencias en el 25(OH)D sérico según el IMC y el peso corporal absoluto. La dosis de vitamina D por kilogramo de peso corporal por día podría explicar una variación del 34,5% en la 25(OH)D circulante en los análisis de regresión multivariable de datos agrupados de varios estudios, lo que lleva a diferencias pronunciadas entre las categorías del IMC. Las personas obesas y con sobrepeso tienden a tener niveles séricos de 25(OH)D que son, en promedio, alrededor de 20 nmol/L más bajos y 8 nmol/L más bajos que los de las personas con peso normal, requiriendo una suplementación de 2,6 y 1,47 veces mayor, respectivamente. Se sugiere que la dosis de vitamina D para personas obesas es “tres veces” mayor que la dosis recomendada para individuos con peso corporal normal.

Suplementación diaria

Desde una perspectiva fisiológica, la administración diaria de colecalciferol parece ser la más natural. De hecho, parece que un enfoque diario da como resultado una mayor eficacia en términos de exposición a 25(OH)D y beneficios extraesqueléticos. Una mayor exposición a 25(OH)D y una menor actividad de 24-hidroxilasa podrían ser la razón detrás de los posibles beneficios extraesqueléticos de la suplementación con colecalciferol. 

En conclusión, la administración diaria de colecalciferol podría ser la estrategia más eficiente y beneficiosa para aumentar el 25(OH)D sérico, al menos desde la perspectiva biomédica (pero no necesariamente biopsicosocial). 

Suplementación no diaria

La dosificación intermitente de vitamina D suele utilizar una cantidad mayor para alcanzar dosis equivalentes con menos administraciones. La razón de este enfoque es mejorar la adherencia y facilitar el manejo de grupos específicos de pacientes, como niños y personas mayores que viven en la comunidad. De hecho, a menudo se ha informado de una baja adherencia a la prescripción de vitamina D, aunque el tema es controvertido. Por estas razones, los intervalos recurrentes y prolongados de suplementación con vitamina D parecen ser una forma eficaz y conveniente de lograr y mantener un estado suficiente de vitamina D y de aumentar la adherencia de los pacientes, pero no hay acuerdo en que la simplificación del tratamiento con dosis intermitentes mejore significativamente el cumplimiento y hay evidencia consistente para desalentar el uso de “megadosis” debido a los posibles efectos secundarios.

Una de las principales justificaciones para intérvalos más largos con dosis altas, es decir, abordar el bajo cumplimiento de regímenes más frecuentes, es controvertida. Esta lógica encuentra más aceptación entre los niños y adolescentes que entre los individuos de mayor edad. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los metaanálisis citados subrayaron que no hay evidencia de eficacia en la administración intermitente de dosis altas y en intervalos más largos de vitamina D para reducir la tasa de fracturas, caídas, eventos CV o enfermedades infecciosas.

Diferentes formas de suplementación con vitamina D

Las principales formas orales son el colecalciferol (vitamina D3) y el ergocalciferol (vitamina D2). Ambos están disponibles sin receta médica y en forma de complementos alimenticios. El colecalciferol es la forma más utilizada de vitamina D. El calcidiol (calcifediol, 25(OH)D), el metabolito inactivo de la vitamina D producido en el hígado, y otros análogos de la vitamina D, como el calcitriol (1,25(OH)2D, la forma fisiológicamente activa de la vitamina D) y el alfacalcidol (1-hidroxivitamina D), se utilizan como medicamentos recetados en algunas afecciones (ver Tabla 2).

Tabla 2.- Características de las diferentes formas de vitamina D y cuándo utilizarlas.

Seguridad y control de la vitamina D

La suplementación con vitamina D es, en general, un tratamiento seguro con efectos adversos mínimos y sin necesidad de un control estricto. Sin embargo, el tratamiento con vitamina D tiene efectos secundarios que pueden provocar toxicidad por vitamina D (VDT).

La VDT es una condición clínica caracterizada por un exceso de vitamina D (hipervitaminosis D), que produce hipercalcemia grave que puede persistir durante un período prolongado de tiempo y tener consecuencias graves para la salud. Los signos y síntomas de la VDT están relacionados principalmente con la hipercalcemia, con complicaciones que abarcan eventos adversos en los sistemas cardiovascular, renal, gastrointestinal, neurológico y musculoesquelético. La prevalencia es desconocida, pero es rara debido al amplio índice terapéutico de la vitamina D. 

En individuos sanos, la hipervitaminosis D suele definirse como “exógena”, ya que se desarrolla tras el uso incontrolado de megadosis de vitamina D o sus metabolitos o análogos, como en el caso de una dosis alta de calcifediol que conduce a un aumento más rápido de los niveles séricos de 25(OH)D en comparación con el colecalciferol, pero más fácil de controlar que el colecalciferol en caso de toxicidad por su hidrofobicidad y menor secuestro en el tejido adiposo. Por otra parte, la producción excesiva de calcitriol en trastornos granulomatosos, linfomas, hiperparatiroidismo primario e hipercalcemia infantil idiopática da lugar a hipervitaminosis D “endógena”.

La VDT se define por un fenotipo bioquímico con concentraciones de calcifediol marcadamente elevadas (>150 ng/mL o >375 nmol/L), junto con metabolitos dihidroxilados (24,25(OH)2D3; 25,26(OH)2D3, 25(OH)D3-26,23-lactona). Los niveles de calcitriol pueden estar en el rango de referencia normal o incluso reducidos en la VDT exógena mientras que están elevados en VDT endógena. Los niveles de PTH pueden ser muy bajos o indetectables. Por lo tanto, la VDT produce hipercalcemia grave, hipercalciuria e hiperfosfatemia. 

En conclusión, este resumen de la VI Conferencia Internacional, “Controversias en la Vitamina D”, ha discutido sobre temas controvertidos, como el metabolismo, la evaluación, las acciones, los niveles óptimos y la suplementación de la vitamina D. Los puntos clave, más importantes son:

• La concentración sérica total de 25-hidroxivitamina D es el biomarcador aceptado del estado de la vitamina D, pero la metodología y la estandarización del análisis, así como los niveles deseables, que pueden variar según la afección subyacente, siguen siendo cuestiones importantes.

• Los avances en el conocimiento sobre la vitamina D han incluido su metabolismo, la identificación de metabolitos no canónicos, los mecanismos de acción y los polimorfismos genéticos. Estos conocimientos han contribuido a nuestra comprensión del papel de la vitamina D en la nutrición y en las enfermedades.

• La deficiencia de vitamina D reduce la absorción intestinal de calcio, lo que conduce a hiperparatiroidismo secundario, pérdida ósea y mayor riesgo de fracturas en adultos mayores. Los metaanálisis de ensayos clínicos muestran que la vitamina D y el calcio, juntos, reducen las fracturas de cadera y otras fracturas en los residentes de hogares de ancianos.

• Los análisis post hoc de recientes megaensayos sobre los efectos extraesqueléticos de la vitamina D sugieren un vínculo entre el estado de vitamina D y el sistema inmunológico y el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Los eventos cardiovasculares y la mortalidad también pueden verse afectados positivamente.

• Los regímenes diarios de vitamina D parecen ser la estrategia más eficiente y beneficiosa para mejorar el estado de vitamina D, pero se han propuesto esquemas de dosificación con intervalos más largos de hasta 4 semanas para superar el bajo cumplimiento de los esquemas diarios.

• El colecalciferol oral (vitamina D3) sigue siendo la forma preferida de vitamina D para la suplementación, mientras que otros análogos de la vitamina D (por ejemplo, calcifediol, calcitriol, alfacalcidol) y la administración parenteral deben usarse en condiciones específicas.

Giustina A, Bilezikian JP, Adler RA, Banfi G, Bikle DD, Binkley NC, Bollerslev J, Bouillon R, Brandi ML, Casanueva FF, di Filippo L, Donini LM, Ebeling PR, Fuleihan GE, Fassio A, Frara S, Jones G, Marcocci C, Martineau AR, Minisola S, Napoli N, Procopio M, Rizzoli R, Schafer AL, Sempos CT, Ulivieri FM, Virtanen JK. Consensus Statement on Vitamin D Status Assessment and Supplementation: Whys, Whens, and Hows. Endocr Rev. 2024 Apr 27:bnae009. doi: 10.1210/endrev/bnae009. Epub ahead of print. PMID: 38676447.