PIRROLOQUINOLINA QUINONA, MÁS QUE UN ANTIOXIDANTE

La pirroloquinolina quinona (PQQ) es una molécula asociada a diferentes procesos biológicos como la reproducción, el crecimiento, el envejecimiento y la biogénesis mitocondrial. A finales de 1960, se reportó por primera vez, que la PQQ era un cofactor de las enzimas deshidrogenasas. Este reconocimiento de la PQQ como cofactor fue importante porque, hasta ese momento, sólo los cofactores de la nicotinamida (NAD+/NADP+) y  de las flavinas (FAD+) se consideraban cofactores de las deshidrogenasas bacterianas. Actualmente sabemos que la PQQ pertenece una familia de cofactores de quinona, clasificados como quinoproteínas, que son utilizados por deshidrogenasas y oxidasas. Los otros cofactores de quinoproteínas  incluyen 2,4,5-trihidroxifenilalanina quinona o topaquinona (TPQ), lisina tirosilquinona (LTQ), cisteína triptofilquinona (CTQ) y triptófano filoquinona (TTQ).

En los últimos años se ha estudiado la PQQ como nutracéutico, para atenuar afecciones clínicamente relevantes como la isquemia, la inflamación, la lipotoxicidad, y también como sustancia nootrópica. Por ello, en esta revisión, el tema central es vislumbrar el papel de la PQQ en la señalización celular. 

Propiedades generales

La PQQ es una quinona aromática soluble en agua cuyas propiedades químicas son análogas a la combinación de las características químicas del ácido ascórbico, la riboflavina y el piridoxal-5-fosfato en una sola molécula. Por ejemplo, tanto la forma oxidada (PQQox) como la reducida (PQQH2) de PQQ llevan a cabo ciclos redox. La PQQ también sirve como cofactor de deshidrogenasas, neutralizador de radicales libres y catalizador de amina oxidasa. La PQQ es altamente electrófila y reacciona con muchas sustancias, formando complejos con acetona, aminoguanidina, urea, diversas diaminas y metales divalentes. 

No se autooxida ni se condensa fácilmente en formas inactivas. En consecuencia, puede ser de 100 a 1000 veces más eficiente en estudios de ciclo redox que otras sustancias, como el ácido ascórbico y la menadiona, así como muchos isoflavonoides, fitoalexinas y compuestos polifenólicos. Como cofactor redox, es capaz de catalizar reacciones redox continuas que implican la oxidación de tioles, riboflavina, ubiquinona, radicales tocoferoxilo y NAD. 

La PQQ desempeña un papel funcional en las deshidrogenasas como la lactato deshidrogenasa (LDH). La PQQ unida a LDH mejora la oxidación de NADH a NAD+ y la producción de piruvato. La optimización del metabolismo oxidativo está indisolublemente ligada a una mejor defensa antioxidante y una mejor función inmune. En este sentido, NAD+ es un sustrato para las reacciones catalizadas por las sirtuinas, particularmente sirtuinas 1 y 3 (SIRT1 y SIRT3). Las sirtuinas son una familia de proteínas señalizadoras esenciales para la regulación metabólica relacionada con los procesos oxidativos, la longevidad y la protección del ADN (ver Tabla 1).

Importancia nutricional en humanos

La ausencia de PQQ en las dietas produce una respuesta similar a una deficiencia vitamínica, que se soluciona reponiendo PQQ. El efecto de la sintomatología y de la recuperación es dosis-dependiente.

Se ha reportado en sujetos universitarios, que la suplementación con PQQ (5 a 10 mg por día) reduce la proteína C reactiva, los niveles de interleuquina-6 y los niveles plasmáticos de malonaldehído en plasma. Además, la proporción de lactato en sangre a piruvato y el perfil de metabolitos urinarios fueron consistentes con una mayor oxidación mitocondrial. Asimismo, se ha demostrado que en humanos la suplementación diaria con 20 mg de PQQ optimiza la biogénesis mitocondrial, y en particular, mejora la función cognitiva y la memoria.

La PQQ como suplemento es segura. Cumple con todos los requisitos de "generalmente considerado seguro" (GRAS) de la FDA de EE.UU. También tiene aprobación en Europa para su uso en complementos, vía el Reglamento de los nuevos alimentos. Se ha informado que el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para la PQQ es de 0,4 g/kg de peso corporal/día en ratas de ambos sexos. La dosis letal mediana de PQQ en ratas es de 1,0 a 2,0 g/kg de peso corporal en los machos y de 0,5 a 1,0 g/kg de peso corporal en las hembras.

Disfunciones clínicas que responden a la PQQ

Riñón 

El riñón controla la composición de los fluidos corporales filtrando y reabsorbiendo materiales. La reabsorción requiere ATP, la mayor parte del cual es generado por las mitocondrias. La alta actividad oxidativa de las mitocondrias en el riñón puede elevar el estrés oxidativo (EO), lo que resulta en disfunción renal y progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Tanto en modelos humanos como animales, el agotamiento de la actividad de la defensa antioxidante y el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) inducen daño oxidativo e inflamatorio, dirigido predominantemente a las células epiteliales tubulares renales. La PQQ ha conseguido mitigar la señalización proinflamatoria en esta enfermedad, tanto in vivo como in vitro, a través de la regulación del inflamasoma NLRP3.

Funciones de barrera intestinal y microbioma

La barrera intestinal es un regulador integral de la salud. Las bacterias y sus productos contribuyen de manera vital al deterioro y la permeabilidad de la barrera intestinal, lo que resulta en una mayor afluencia de bacterias, endotoxinas, ADN bacteriano y metabolitos a la circulación del huésped. Revisiones recientes muestran que la disbiosis y la función de barrera intestinal deteriorada se asocian con enfermedades gastrointestinales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes y un estado metabólico alterado en el huésped. Esta situación se manifiesta en obesidad, en resistencia a la insulina y en complicaciones cardiovasculares. En varios modelos animales, la exposición a la PQQ aumenta los niveles de expresión del ARNm de las proteínas de unión estrecha (tigh junction) y mejora la función de la barrera yeyunal, lo que sugiere que la PQQ puede actuar a través del intestino para afectar los tejidos de la periferia. En este sentido, ha surgido evidencia reciente que sugiere que el butirato, es un modulador crucial de la función de barrera y la homeostasis del colon. Curiosamente, la exposición a PQQ conduce a un aumento de los niveles de butirato, muy probablemente porque se utiliza preferentemente como cofactor para las hexosas unidas a la membrana y las alcohol deshidrogenasas que participan en la síntesis de ácido glucónico. El ácido glucónico es fermentado por bacterias del ácido láctico dando como subproductos lactato y acetato, que serán utilizados por las bacterias para producir butirato.

Además, la suplementación con PQQ produce cambios en la microbiota. Reduce las poblaciones de Clostridiales spp. Responsables de disfunción bacteriana y lipotoxicidad y aumenta las poblaciones de Bacteroidetes.

Protección del músculo cardíaco y esquelético

Los músculos esqueléticos y cardíacos requieren una alta tasa de recambio de ATP para una contracción eficiente. En este sentido, según estudios realizados en modelos animales, la deficiencia de PQQ compromete estos tejidos cuando se los somete a protocolos de lesión por isquemia/reperfusión cardíaca. Pero aún faltan más datos para confirmar que la suplementación con PQQ influye en la función del músculo cardíaco y esquelético en individuos sanos, en individuos con patologías cardiovasculares o que mejora el rendimiento deportivo. 

Neuroprotección

La PQQ tiene un efecto protector en casos y modelos de envejecimiento cerebral y neurodegeneración, incluida la enfermedad de Parkinson, los accidentes cerebrovasculares y las lesiones cerebrales traumáticas. Quizás el mejor de los ejemplos actuales sea la capacidad de la PQQ para proteger contra agentes tóxicos neuronales, como la rotenona. Además, la capacidad de la PQQ para proteger contra la neurodegeneración puede ir más allá de la mitocondriogénesis, dado que la PQQ puede reducir la formación de fibrillas de α-sinucleína e incrementar la resistencia a la pérdida neurocognitiva en modelos de accidente cerebrovascular y lesión cerebral.

En ensayos clínicos en humanos, se ha reportado que la PQQ promueve la función cognitiva y mejora el flujo sanguíneo en adultos mayores. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la PQQ administrada por vía oral (20 mg de PQQ/día) a adultos mayores resultó en mejores medidas cognitivas.

Tabla1.- Resumen de las propiedades y funciones más importantes de la pirroloquinolina quinona.

Conclusiones

La PQQ es uno de los pocos biocofactores para los cuales se pueden definir una deficiencia nutricional y un requerimiento nutricional potencial. La PQQ actúa como factor accesorio del ácido lactato y potencialmente de otras deshidrogenasas en la oxidación de NADH a NAD+. Las relaciones importantes en el envejecimiento, la inmunidad, la defensa contra EROs y la integridad neurológica implican mantener niveles óptimos de NAD+. Los efectos de la exposición a la PQQ, tanto in vivo como in vitro, imitan los del aumento celular de NAD+. Además, la PQQ se asocia con la atenuación de disfunciones clínicamente relevantes como la isquemia, la inflamación y la lipotoxicidad. Una observación importante es que los niveles de PQQ necesarios para tales efectos suelen estar en el rango de nM a µM, en contraste con las concentraciones mM necesarias para otros cofactores. En consecuencia, la PQQ tiene un gran potencial como nutracéutico terapéutico. También está surgiendo un argumento sólido que sugiere que la PQQ puede incluirse como un factor esencial similar a una vitamina.

Jonscher KR, Chowanadisai W, Rucker RB. Pyrroloquinoline-Quinone Is More Than an Antioxidant: A Vitamin-like Accessory Factor Important in Health and Disease Prevention. Biomolecules. 2021 Sep 30;11(10):1441. doi: 10.3390/biom11101441. PMID: 34680074; PMCID: PMC8533503