N- Acetilcisteína para combatir el Covid- 19: Una revisión de la evidencia

La inmunidad celular está regulada por un equilibrio oxidante-antioxidante. Este equilibrio se mantiene gracias a las vitaminas y enzimas antioxidantes, incluido el glutatión. En las células inmunitarias de las personas mayores o inmunodeprimidas, las especies reactivas al oxígeno (EROs) aumentan debido a la disminución del glutatión, lo que provoca una desregulación de las respuestas inmunitarias, en particular de las funciones mediadas por células T. Esto puede explicar el aumento de la mortalidad que se encuentran en las personas mayores como resultado de enfermedades infecciosas, como la neumonía. Por lo tanto, la reposición de ciertos antioxidantes como el glutatión puede restaurar las respuestas normales de las células inmunitarias mediante la inhibición de la apoptosis de las células T, lo que podría reducir la incidencia o la gravedad de la neumonía debido a la infección por virus.

EVIDENCIA DE LA N-ACETILCISTEÍNA (NAC)

Propiedades inmunomoduladoras

La N-acetilcisteína (NAC), un precursor del glutatión antioxidante, se ha utilizado para fluidificar la mucosidad espesa en los pulmones y tratar la sobredosis de paracetamol durante décadas. Sin embargo, la NAC también puede estimular el sistema inmunológico, suprimir la replicación viral y reducir la inflamación. A pesar de estas valiosas características, la NAC se ha pasado mayoritariamente por alto durante las epidemias de SARS-CoV-1 y MERS, así como durante la actual pandemia de COVID-19.

Se ha demostrado que la administración oral de NAC (600 mg, dos veces al día) mejora significativamente la inmunidad celular en personas mayores. Como era de esperar, el tratamiento con NAC redujo significativamente la frecuencia de la influenza, así como la gravedad y la duración de la mayoría de los síntomas. Aunque las tasas de infección por el virus de la influenza (H1N1 Singapur 6/86) fueron similares en los dos grupos, solo el 25% de los sujetos infectados por el virus en el grupo NAC desarrollaron síntomas de la gripe, en contraste con el 79% de los sujetos en el grupo placebo. Como resultado, la NAC puede mejorar la inmunidad celular comprometida y prevenir el desarrollo de ciertas enfermedades causadas por virus respiratorios, lo que plantea la cuestión: ¿Puede la administración de NAC beneficiar a los pacientes con COVID-19?

Función antiviral

Los virus de ARN necesitan un soporte activo de la vía NF-κB dentro de las células huésped para poder replicarse. Para los coronavirus humanos (HCoV-229E), la supresión del NF-κB redujo significativamente la tasa de replicación. Por lo tanto, los fármacos que inhiben la activación del NF-κB podrían reducir potencialmente la replicación viral.

Se ha demostrado que la NAC inhibe el NF-κB, así como la replicación de los virus de la influenza humana (H5N1) en células epiteliales de pulmón humano de manera dosis dependiente. El NAC también redujo la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-8, CXCL10, CCL5 e IL-6), reduciendo así la migración quimiotáctica de monocitos. Además, también se ha demostrado que la NAC inhibe la replicación de otros virus, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus sincitial respiratorio (VSR). Esto significa que, teóricamente, el NAC también tiene el potencial inhibitorio del SARS-Cov-2.

Propiedades antioxidantes

Se ha demostrado que la NAC puede cambiar el equilibrio redox hacia un estado reducido dentro de los neutrófilos al reponer el glutatión reducido (GSH), que suprime la activación de la NF-κB. Voluntarios sanos que tomaron NAC (600 mg al día) durante 14 días mostraron tasas más bajas de explosión oxidativa y quimiotaxis. 

Cuando se trata de considerar dosis aún más altas de NAC, otro estudio ha demostrado que la administración oral de 1200 mg de NAC redujo significativamente las explosiones oxidativas de los neutrófilos inducidos por estimulantes patógenos como C. albicans. Curiosamente, el NAC no comprometió otras funciones de los neutrófilos, como la fagocitosis y la destrucción de bacterias. En conjunto, estos datos apoyan la idea de que 1200 mg de NAC oral pueden reducir eficazmente la producción de ROS sin comprometer la fagocitosis del SARS-Cov-2 en los neutrófilos.

En pacientes graves con COVID-19 es frecuente observar linfopenia, especialmente en las células T. El NAC puede aumentar el GSH intracelular en las células T y bloquear la apoptosis inducida por la señal letal del antígeno Fas que se regula al alza durante las infecciones por virus, como el VIH, el VHC y la influenza. Se ha demostrado que 2400 mg de NAC oral (1200 mg, dos veces al día) aumentan rápidamente los niveles de glutatión en linfocitos durante una enfermedad inflamatoria crónica, acción que no se logra con una dosis baja de NAC (600 mg, dos veces al día). Por lo tanto, se espera que NAC oral en dosis altas (1200 mg, dos veces al día) pueda mejorar la inmunidad adaptativa al elevar los niveles de glutatión en los linfocitos, además de modular las funciones de los neutrófilos durante el desarrollo de la COVID-19.

Reducción de la incidencia de neumonía

Dado que el NAC oral (600 mg, dos veces al día) disminuyó significativamente la frecuencia y la gravedad de la influenza, el NAC oral también puede reducir la incidencia de neumonía. Un estudio ha demostrado que alrededor del 37% de los pacientes con ventilación mecánica desarrollan neumonía, es decir, neumonía asociada al ventilador (NAV) en una unidad de cuidados intensivos. Los pacientes tratados con NAC (600 mg, dos veces al día) desarrollaron significativamente menos neumonía confirmada clínicamente en comparación con los pacientes del grupo placebo (26,6% frente al 46,6%). Otro estudio mostró que el NAC oral (600 mg, dos veces al día) redujo significativamente los niveles de TNF-α y malondialdehído (MDA) y mejoró significativamente el estrés oxidativo. La modulación del proceso inflamatorio con antioxidantes puede tener un efecto mitigante en el desarrollo de neumonía, mejorando potencialmente los resultados si se utilizan altas dosis de NAC (1200 mg, dos veces al día).

Informes de casos y estudios clínicos: NAC  y pacientes con COVID-19

Un informe de un caso reciente demostró que el uso de dosis bajas de hidroxicloroquina (HCQ) y NAC intravenoso (IV) tuvo un impacto positivo en un paciente con COVID-19 de 54 años de edad, con antecedentes de hipertensión, hiperlipidemia y obesidad. Se diagnosticó daño multisistémico en los órganos diana y se le administró al paciente una dosis baja de HCQ oral (600 mg en total) en combinación con NAC IV, a una dosis de carga de 75 mg/kg durante 4 horas, luego 35 mg/kg durante 16 horas, seguido de 17 mg/kg durante 24 horas. El paciente se recuperó gradualmente a pesar de la embolia pulmonar y la ventilación mecánica a corto plazo. Luego fue dado de alta de cuidados intensivos el día 7 y finalmente dado de alta el día 12 posterior a la admisión.

En otro caso clínico, un paciente masculino de 64 años con COVID-19 desarrolló insuficiencia respiratoria el día 13 posterior a su ingreso, a pesar de ser tratado con antibióticos, antivirales y soporte respiratorio. Junto con otros tratamientos, una gran dosis (10-15 g) de inhalación de NAC repetida durante 11 días mejoró significativamente sus condiciones críticas. Finalmente, el paciente fue dado de alta a los 26 días.

Recientemente, en un estudio de cohorte más grande, Ibrahim y colaboradores demostraron que el NAC intravenoso mejoró significativamente las condiciones de la enfermedad en 10 pacientes graves con COVID-19 dependientes del respirador, de entre 38 y 71 años, incluido uno con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Hasta la fecha, hay 6 ensayos clínicos que utilizan el NAC con respecto a los tratamientos de COVID-19, 4 de ellos (NCT04545008; NCT04419025; NCT04455243; NCT04466657) aún no han reclutado pacientes. En los otros 2 ensayos se están reclutando pacientes, uno de ellos (NCT04370288) se diseñó con la combinación de NAC, azul de metileno y vitamina C, lo que dificulta la interpretación del efecto de la NAC.

RUTAS Y DOSIS DE NAC

Administración oral de NAC

El intestino es el órgano inmunológico más grande que tenemos, ya que transporta el 70% de todos los linfocitos del cuerpo. Absorbido en el intestino delgado, el NAC oral interactúa con las células epiteliales y las células inmunes, lo que potencialmente estimula nuestro sistema inmunológico para combatir la infección por virus. Una cápsula de 600 mg de NAC puede alcanzar un nivel de NAC 16 μM en la sangre periférica media hora después de la administración. 

Inhalación de NAC

Según las pautas de la FDA, para reducir la mucosidad, la clínica MAYO sugiere inhalar de 3 a 5 mililitros (ml) de una solución al 20% o de 6 a 10 ml de una solución al 10% usando un nebulizador, tres o cuatro veces al día. Para el NAC, el 10% equivale a 613 mM. El NAC altamente concentrado puede reducir eficazmente la replicación viral y aliviar significativamente el daño de los neumocitos, así como las respuestas inmunes excesivas.

Infusión IV de NAC

Para tratar la sobredosis de paracetamol en adultos, se administra por vía intravenosa inicialmente 150 mg/kg en 200 ml de dextrosa al 5% durante 60 minutos (primera bolsa), seguido de 50 mg/kg en 500 ml de dextrosa al 5% durante 4 horas (segunda bolsa) y luego 100 mg/kg en 1000 ml de dextrosa al 5% durante 16 horas (tercera bolsa). Dado que el hombre estadounidense promedio (20 años o más) pesa aproximadamente 90 kg con aproximadamente 7000 ml de sangre, se pueden infundir 13,5 g de NAC en 200 ml (414 mM) de dextrosa al 5% en una hora. Según los cálculos de dos estudios, la concentración aproximada de NAC en sangre debe ser de aproximadamente 1 mM durante la infusión de la primera bolsa, que es suficiente para neutralizar las especies oxidantes potentes, suprimir el estallido oxidativo y reducir sustancialmente la quimiotaxis de neutrófilos y la tormenta de citocinas.

La estrategia de la administración de NAC

Para proteger a quienes no han contraído el SARS-Cov-2, la NAC oral (600 mg, dos veces al día) podría ser una medida eficaz y económica para modular su sistema inmunológico contra una posible infección. Una vez que aparecen los síntomas de inicio, como fiebre o tos seca, se puede tomar NAC oral (1200 mg, dos veces al día) para aliviar los síntomas y acelerar la recuperación de la infección por virus.

Para pacientes relativamente graves sin obstrucciones de las vías respiratorias, se puede usar una fórmula inhalable de NAC con un nebulizador. Los pacientes con alergias o asma deben tomar antihistamínicos antes o durante la inhalación de NAC, para prevenir reacciones adversas. El autotratamiento con NAC oral o inhalable podría ayudar a muchos pacientes infectados con SARS-Cov-2 a recuperarse de manera segura en casa. 

Figura 1.-  Breve descripción de una estrategia terapéutica de NAC para combatir la COVID-19.

Una vez que los pacientes desarrollan neumonía o disnea clínicamente confirmada, además de la terapia regular, como Remdesivir, el NAC intravenoso debe administrarse de manera intermitente o continua. Esto podría prevenir el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que a menudo implica ventilación invasiva y apoyo en la unidad de cuidados intensivos. Por ejemplo, el NAC se puede infundir a una dosis de 100 mg/kg durante al menos 3 días, lo que equivale a aproximadamente 1/3 de la dosis total durante un régimen de 3 bolsas. No hay diferencia entre la infusión intermitente y continua de NAC con respecto a los resultados del paciente.

Cuando un paciente desarrolla SDRA, junto con la terapia antiviral regular, se deben administrar 150 mg/kg el primer día, seguido de una dosis de 100 mg/kg/día durante al menos 3 días, para evitar un fallo orgánico múltiple irreversible. Una vez que ocurre un fallo orgánico múltiple o sepsis crítica, los pacientes probablemente no se beneficiarán de ninguna administración de NAC. En la Figura 1 se resume una breve descripción de una estrategia terapéutica de NAC para combatir el COVID-19.

CONCLUSIONES

Los autores concluyen que la N-acetilcisteína (NAC) es económica, tiene una toxicidad muy baja, ha sido aprobada por la FDA durante muchos años y tiene el potencial de mejorar las estrategias terapéuticas para el COVID-19. El NAC administrado por vía intravenosa, oral o inhalada puede suprimir la replicación del SARS-CoV-2 y puede mejorar los resultados si se usa a tiempo. Los posibles beneficios terapéuticos del NAC incluyen la eliminación extracelular de radicales libres, la reposición de GSH intracelular, la supresión de la tormenta de citoquinas y la protección de las células T, mitigando así la inflamación, la oxidación y la lesión tisular.

Shi Z, Puyo CA. N-Acetylcysteine to Combat COVID-19: An Evidence Review. Ther Clin Risk Manag. 2020 Nov 2;16:1047-1055. doi: 10.2147/TCRM.S273700. PMID: 33177829; PMCID: PMC7649937.