MODULACIÓN DE LAS VÍAS DE DESINTOXICACIÓN METABÓLICA

Este artículo es una revisión científica sobre la influencia de los alimentos y sus componentes, en las vías metabólicas de detoxificación, incluidas las enzimas del citocromo P450 de la fase I, la fase II (enzimas de conjugación) y los sistemas de apoyo antioxidantes. 

LAS VÍAS METABÓLICAS DE LA DETOXIFICACIÓN

Inicialmente, las “fases” de la detoxificación se describieron como funcionalización (o fase I), o la adición de oxígeno para formar un sitio reactivo en el compuesto tóxico, y conjugación (fase II), o el proceso de agregar un grupo soluble en agua a este sitio ahora reactivo. La superfamilia de enzimas del citocromo P450 de “Fase I” (CYP450) es generalmente la primera defensa empleada por el cuerpo para biotransformar xenobióticos, hormonas esteroideas y otros productos químicos. Estas proteínas unidas a membranas, localizadas principalmente en el hígado, pero también en enterocitos, riñones, pulmones e incluso el cerebro, son las responsables de la oxidación, peroxidación y reducción de los tóxicos hacia otras moléculas más hidrosolubles y menos dañinas.

Enzimas de fase I – CYP 450

La  función de las enzimas CYP450 es agregar un grupo reactivo como un grupo hidroxilo, carboxilo o amino mediante reacciones de oxidación, reducción y/o hidrólisis. Estas reacciones iniciales tienen el potencial de generar daño oxidativo dentro de los sistemas celulares debido a la formación resultante de especies electrofílicas reactivas.

La capacidad de un individuo para metabolizar el 90% de los fármacos utilizados actualmente dependerá en gran medida de la expresión genética de estas enzimas. Está establecido que muchos de estos genes CYP450 están sujetos a polimorfismos genéticos, lo que da como resultado una expresión y función alteradas de enzimas individuales. 

El CYP 450 no se trata de una sola enzima, si no de un grupo de hemoproteínas clasificadas en varias familias y subfamilias. 

La familia CYP1 participa en la metabolización de procarcinógenos, hormonas y fármacos. Es bien conocida por su papel en la bioactivación cancerígena de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH), aminas/amidas aromáticas heterocíclicas, bifenilos policlorados (PCB) y otras toxinas ambientales. La baja actividad de la CYP1A2, por ejemplo, se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer testicular. Sin embargo, debido a su rápida conversión en intermediarios altamente reactivos, la actividad excesiva de las enzimas CYP1 sin el apoyo adecuado de la fase II  y de un sistema antioxidante, puede potenciar los efectos de los procarcinógenos ambientales. De hecho, se ha sugerido que los polimorfismos genéticos en esta familia de citocromos son marcadores útiles de la predisposición a ciertos cánceres. Las enzimas CYP1 también participan en la formación de metabolitos de estrógeno clínicamente relevantes: CYP1A1/1A2 y CYP1B1 catalizan la 2-hidroxilación y la 4-hidroxilación de estrógenos, respectivamente. El papel potencial del 4-hidroxiestradiol en la carcinogénesis relacionada con los estrógenos, a través de la producción de radicales libres y el daño celular relacionado, ha impulsado la investigación de los factores que modulan las enzimas CYP1.

Varios alimentos y fitonutrientes alteran la actividad de la CYP1 (Tabla 1). Se ha demostrado que las crucíferas, en humanos, actúan como inductores de la CYP1A1 y la 1A2. Los estudios clínicos también indican que el resveratrol y los alimentos que contienen resveratrol son potenciadores de la CYP1A1. Por el contrario, las bayas y su polifenol constituyente, el ácido elágico, pueden reducir la hiperactividad de la CYP1A1, y las verduras apiáceas y la quercetina pueden atenuar la acción excesiva de la CYP1A2. Se han sugerido las crucíferas y bayas como posibles moduladores de los metabolitos de los estrógenos: bayas por su efecto reductor sobre la CYP1A1 y crucíferas por su mayor inducción de enzimas CYP1A versus 1B1. 

La gran familia de enzimas CYP2 participa en el metabolismo de fármacos, xenobióticos, hormonas y otros compuestos endógenos como cetonas, glicerol y ácidos grasos. Se producen algunos polimorfismos notables en los subgrupos CYP2C y CYP2D, lo que lleva a la clasificación de los pacientes como "metabolizadores lentos" de varios fármacos como la warfarina, metoprolol, fenitoína y omeprazol. Los polimorfismos de la CYP2D pueden estar asociados con la enfermedad de Parkinson y el cáncer de pulmón. Existe evidencia clínica de la inducción de la CYP2A6 por la quercetina y el brócoli. Los estudios clínicos que utilizan resveratrol y berro indican inhibición de la CYP2D6 (Tabla 1). El ácido elágico, el té verde, el té negro y las crucíferas también parecen inhibir varias enzimas CYP2.

Las enzimas CYP2E1 también han despertado especial interés por su papel en diversas enfermedades. La 2E1 metaboliza agentes del sistema nervioso como halotano, isoflurano, clorzoxazona y etanol y bioactiva las nitrosaminas procarcinogénicas y la aflatoxina B1. Produce radicales libres independientemente del sustrato, y los polimorfismos de la CYP2E1 se han asociado con un riesgo alterado de enfermedad de las arterias coronarias y cáncer gástrico. También se ha demostrado que el estrés oxidativo inducido por la CYP2E1 conduce a una alteración de la acción de la insulina mediante la supresión de la expresión de la GLUT4. Por tanto, la atenuación de la hiperactividad de la 2E1 puede ser una consideración importante en pacientes de alto riesgo. Los berros y el ajo son inhibidores de la CYP2E1 en humanos. La evidencia in vivo también sugiere que la N-acetilcisteína, el ácido elágico, el té verde, el té negro, el diente de león, la crisina y los triglicéridos de cadena media (MCT) pueden regular negativamente la CYP2E1. 

Las diferentes isoformas de la CYP3A son específicas de cada tejido. El té rooibos, el ajo y el aceite de pescado parecen inducir la actividad de la CYP3A, 3A1 y 3A2. Los posibles alimentos inhibidores incluyen el té verde, el té negro y la quercetina. La enzima más clínicamente relevante es la CYP3A4, que se expresa principalmente en el hígado y, en menor medida, en el riñón. La cafeína, la testosterona, la progesterona y la androstenediona son sustratos del sistema enzimático CYP3A4, al igual que varios procarcinógenos, incluidos los hidrocarburos policíclicos aromáticos y la aflatoxina B1. El zumo de pomelo es quizás el inhibidor alimentario más conocido de esta enzima, aunque el resveratrol y el berro, un miembro de la familia de las verduras crucíferas, parecen tener efectos similares en los humanos, aunque con ingestas superiores a las que se esperarían sin una suplementación en dosis altas. La curcumina puede regular positivamente la actividad de la 3A4.

Tabla 1.- Alimentos y compuestos inductores o inhibidores de varias CYP en humanos.

            Las enzimas de la familia CYP4 desempeñan un papel menor en el metabolismo de los fármacos. Sin embargo, se entiende que es una familia de citocromos principalmente extrahepática, inducible por clofibrato y ciprofibrato (fármacos hipolipemiantes), AINE, prostaglandinas y sustancias tóxicas como los ésteres de ftalato. La isoforma CYP4B1 interviene en el metabolismo de los MCT, así como en la bioactivación de compuestos neumotóxicos y cancerígenos.

Enzimas de conjugación de fase II

Después de que un xenobiótico ha pasado por el proceso de volverse hidrófilo mediante reacciones supervisadas por las enzimas CYP450, su sitio reactivo puede conjugarse con una sustancia hidrófila endógena. Esta reacción se denomina “detoxificación de fase II”. La conjugación implica la transferencia de una serie de compuestos hidrófilos (a través de sus enzimas correspondientes), incluido el ácido glucurónico (glucuronil transferasas), sulfato (sulfotransferasas), glutatión (glutatión transferasas), aminoácidos (aminoácido transferasas), un grupo acetilo (N- acetiltransferasas) y un grupo metilo (N- y O-metiltransferasas). El resultado de la actividad colectiva de estas enzimas es un aumento en la hidroficidad del metabolito, lo que teóricamente conduce a una mayor excreción en la bilis y/o la orina. Al igual que las enzimas CYP450, los polimorfismos genéticos pueden tener una profunda influencia en la función de estas enzimas conjugadoras, con posibles implicaciones en el desarrollo de varias formas de cáncer.

Es concebible que la modulación de las enzimas de fase II por compuestos bioactivos de origen alimentario pueda ser ventajosa en pacientes que tienen una actividad enzimática alterada debido a polimorfismos genéticos o que tienen una alta carga tóxica debido a la exposición crónica a contaminantes ambientales, hiperactividad de fase I o desequilibrio hormonal.

Las UDP-Glucuronosiltransferasas (UGT) comprenden múltiples proteínas e incluso subfamilias, que desempeña un papel esencial en la mejora de la eliminación de toxinas biotransformadas en la orina y las heces, así como en la metabolización de las hormonas esteroides y la bilirrubina. Su función es catalizar el enlace covalente del ácido glucurónico del ácido UDP-glucurónico a un grupo funcional aceptor de la molécula, un proceso denominado glucuronidación, que ocurre principalmente en el hígado, pero puede ocurrir en otros tejidos, como el intestino delgado. Se ha estimado que entre el 40% y el 70% de todos los medicamentos están sujetos a reacciones de glucuronidación en humanos, lo que sugiere la importancia de esta familia de enzimas de conjugación.

Los estudios clínicos y observacionales señalan a las verduras crucíferas, el resveratrol y los cítricos como alimentos y compuestos bioactivos, inducen las enzimas UGT (Tabla 2). Los estudios en animales también sugieren el potencial de otros alimentos y nutrientes, como el diente de león, el té rooibos, el romero, la soja, el ácido elágico, el ácido ferúlico, la curcumina y la astaxantina, para mejorar la actividad de la UGT. Los efectos de la actividad de la UGT también pueden verse potenciados por el ácido D-glucárico mediante la inhibición teórica de las enzimas beta-glucuronidasas (ver fuentes dietéticas en la Tabla 2). Las enzimas beta-glucuronidasa actúan para revertir las reacciones de conjugación de la UGT.

Tabla 2.- Alimentos y compuestos inductores de las UGT, fuentes dietéticas de ácido D-glucárico y GST en humanos.

Las sulfotransferasas (SULT) es el nombre de una superfamilia de enzimas, las SULT son responsables de la transferencia de un grupo sulfuro donado por el 3-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) a grupos hidroxilo o amina, particularmente en las áreas del hígado, intestino, glándula suprarrenal, cerebro y tejidos de la piel. Este proceso a menudo se denomina sulfatación, pero con mayor precisión se denomina sulfonación o sulfurilación. La función disminuida de estas enzimas, a través de la variabilidad genética o la presencia de sustancias químicas ambientales, puede provocar una eventual interferencia con los niveles de hormona tiroidea, estrógeno y andrógeno, así como efectos variables de los polifenoles, ya que las formas activas de estos compuestos pueden degradarse mediante sulfonación. Por lo general, una vez que los compuestos se han conjugado con sulfato, la molécula precursora produce menos reactividad y toxicidad. La cafeína y el ácido retinoico son posibles inductores de la SULT según estudios en animales. Aunque no está claro cómo se traducirán sus resultados in vivo, varios estudios in vitro han indicado la posibilidad de inhibición de las sulfotransferasas (incluida la inhibición competitiva) por las antocianinas y flavonoles del vino, colorantes alimentarios sintéticos (especialmente colorantes rojos), zumos de manzana y uva, catequinas incluidas galato de epigalocatequina, quercetina, curcumina, resveratrol, flavonoides (apigenina, crisina, fisetina, galangina, kaempferol, quercetina, miricetina, naringenina y naringina) y ciertos fitoestrógenos (daidzeína, genisteína).

            La actividad de la enzima SULT depende de una reserva agotable de sulfato inorgánico. Por lo tanto, las fuentes dietéticas de compuestos que contienen azufre pueden desempeñar un papel esencial en la función de la SULT, al proporcionar el sustrato para la acción enzimática.

De manera similar a las categorías antes mencionadas de enzimas conjugadoras, las glutatión transferasas (GST) incluyen un complejo de enzimas, cuya función principal es unir un grupo glutatión a un metabolito biotransformado. La producción de estas enzimas se puede inducir mediante la producción de especies reactivas de oxígeno y mediante la transcripción de genes que involucran el elemento sensible a antioxidantes (ARE) y los elementos sensibles a xenobióticos (XRE).

            Las verduras crucíferas, el ajo y el resveratrol demuestran capacidad para inducir la GST en humanos (Tabla 2). Los datos in vivo también sugieren que muchos alimentos y componentes alimentarios son reguladores de estas enzimas, incluidos el aceite de pescado, la soja, la batata morada, la curcumina, el té verde, el té rooibos, el ácido elágico, el romero, el ghee y la genisteína. Se ha demostrado que el ácido linoleico conjugado es, al menos en parte, responsable del efecto del ghee. Es posible que los efectos de al menos algunos de estos alimentos y compuestos bioactivos se deban a su regulación positiva de la vía de señalización de la Nrf2.

Las transferasas de aminoácidos pueden utilizar aminoácidos de diversos tipos (p. ej., taurina, glicina), ya sean de origen endógeno o exógeno (de fuentes dietéticas), para unirse a moléculas para su excreción (Tabla 3). Algunos ejemplos de estas transferasas son: las N-acetil transferasas (NAT), que son las responsables de la transferencia de un grupo acetilo para convertir aminas aromáticas o hidracinas en amidas e hidrazidas aromáticas, lo cual es importante para quienes toman productos farmacéuticos como isoniazida, hidralazina y sulfonamidas; las metiltransferasas, que son enzimas que donan grupos metilo. El compuesto donante conjugante en las reacciones de metiltransferasa es un grupo de S-adenosil-L-metionina (SAMe). La catecol O-metiltransferasa (COMT) es una de las metiltransferasas destacadas que ha recibido amplia atención debido a su papel en la desintoxicación de estrógenos. El apoyo a la metilación consiste en cofactores de nutrientes y donantes de metilo, como metionina, vitamina B12, vitamina B6, betaína, folato y magnesio. Por el contrario, una dieta rica en sacarosa puede inhibir las enzimas de metilación como la COMT.

Tabla 3.- Aminoácidos utilizados en la conjugación de Fase II y fuentes dietéticas seleccionadas

Inducción de genes de enzimas antioxidantes y detoxificantes de fase II a través del Nrf2

El factor de transcripción, Nrf2 [factor nuclear eritroide 2 (NF-e2)], es clave para regular el sistema de detoxifación y antioxidante del cuerpo. Las investigaciones demuestran que los componentes de la dieta, especialmente los fitoquímicos, no sólo eliminan las especies reactivas de oxígeno, actuando, así como antioxidantes directos, sino que también regulan la actividad de la Nrf2. Existe evidencia in vivo de la modulación de la Nrf2 por la curcumina, los componentes del brócoli, el ajo, las epicatequinas, el resveratrol, el jengibre, la batata morada, las isoflavonas, el café, el romero, el arándano, la granada, la naringenina, el ácido elágico, la astaxantina y el ????-tocoferol.

Aplicaciones clínicas

Con la aparición continua de datos que respaldan el papel de las toxinas en los procesos de enfermedades crónicas, cada vez es más necesario que los profesionales sanitarios comprendan cómo proporcionar modalidades terapéuticas para reducir la carga de toxinas en los pacientes. En este artículo se han presentado varios ejemplos sobre la influencia de los alimentos y los nutrientes derivados de los alimentos en los sistemas de detoxificación. Algunos conceptos clave para su traducción al entorno clínico son:

- Aunque hay estudios publicados, los realizados en humanos son pocos y los datos se limitan en la experimentación en estudios en modelos animales o en células. Por ello, a veces es difícil extrapolar la información y resultados obtenidos. Lo mejor es confiar en los estudios clínicos realizados en humanos que se han publicado hasta la fecha para hacer recomendaciones más firmes.

-  Si bien este artículo se centra en nutrientes aislados y alimentos que contienen esos nutrientes, podría ser óptimo desde una perspectiva clínica, considerar cómo un estilo de vida completo podría inducir o inhibir la variedad de enzimas de desintoxicación. Por ejemplo, como fumar, actividad física o estrés. El profesional de la salud moderno necesita sopesar todas estas variables entre sí.

-  En varios casos, ciertos alimentos exhibieron una actividad particular sobre una enzima, mientras que, en dosis más altas, tuvieron otro efecto opuesto. Esencialmente, muchos alimentos sirven como lo que comúnmente se conoce como “moduladores bifuncionales”, y poseen la capacidad de inducir o inhibir eficazmente la actividad de la enzima detoxificadora según la respuesta a la dosis. Por lo tanto, la conclusión clínica resultante podría ser alentar a los pacientes a seguir una dieta mixta y variada, llena de diferentes alimentos de origen vegetal. Cantidades más pequeñas de muchos compuestos podrían ser más terapéuticas y de apoyo para las vías bioquímicas.

- Para los pacientes que toman múltiples fármacos, es importante saber qué sistemas de detoxificación se verán influenciados por los nutrientes y los alimentos para minimizar o evitar los efectos secundarios.

- Una dieta variada de alimentos frescos, es la mejor opción. Pero además, los suplementos dietéticos pueden ser un complemento útil en pacientes en los que el profesional tiene información sobre la variabilidad genética del paciente, de modo que los nutrientes puedan adaptarse en consecuencia y a la dosis requerida.

- Otro factor a considerar en la intervención terapéutica es el momento y la duración de la dosis del nutriente o del alimento. En algunas de las investigaciones presentadas, se observaron efectos sobre las enzimas desintoxicantes después de varios días de ingesta de alimentos o suplementación, mientras que, en otros casos, la inducción de una enzima podría ser bastante rápida, seguida de una adaptabilidad eficiente. Esta variable debe considerarse en futuras investigaciones clínicas y requiere una estrecha vigilancia en la práctica clínica.

- Esta reciente actualización científica señala evidencia clínica de los efectos de las crucíferas (en combinación, y específicamente berros y brócoli), vegetales del género Allium, vegetales apiáceos, pomelo, resveratrol, aceite de pescado, quercetina, daidzeína y licopeno.

Durante la última década, se han investigado las influencias nutrigenómicas y epigenéticas de los componentes de los alimentos en las enfermedades crónicas. De manera similar, los estudios han revelado que la exposición y la acumulación de toxinas desempeñan un papel importante en las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y la obesidad. Por lo tanto, la ingesta dietética y las influencias ambientales pueden tener una gran influencia en la incidencia de enfermedades crónicas. De hecho, estas influencias pueden ser significativas no sólo para el individuo, sino también para varias generaciones debido a la herencia transgeneracional de los cambios epigenéticos. Por tanto, diseñar recomendaciones clínicas para maximizar los efectos de los alimentos y reducir el impacto de las toxinas es fundamental.

Hodges RE, Minich DM. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A Scientific Review with Clinical Application. J Nutr Metab. 2015;2015:760689.