EL POTENCIAL DE LA N-ACETILCISTEÍNA (NAC) EN EL TTO. DE TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

La N-acetil-L-cisteína (NAC), es la forma acetilada del aminoácido L-cisteína. Tradicionalmente se utiliza en medicina como agente mucolítico y para tratar la toxicidad o sobredosis de fármacos. Aunque estos usos están bien establecidos, la NAC muestra una actividad antioxidante, antiinflamatoria y de modulación del glutamato que puede tener un papel importante en el tratamiento de múltiples trastornos psiquiátricos. Existe una amplia evidencia preclínica y justificación teórica para el uso de la NAC en el tratamiento de múltiples trastornos psiquiátricos. Si bien ha habido algunos resultados prometedores, especialmente en la esquizofrenia, el autismo, la depresión, el abuso de sustancias, los trastornos obsesivo-compulsivos y otros trastornos relacionados, son necesarios más estudios. Por ello se ha realizado esta revisión sistemática del uso de la NAC en los diferentes trastornos psiquiátricos con estudios publicados antes de diciembre de 2021.

Potenciales Mecanismos Terapéuticos de la N-Acetilcisteína (NAC)

La NAC tiene múltiples acciones que incluyen efectos antioxidantes, reducción de la actividad de las citoquinas, modulación de la liberación de dopamina, reversión de la disfunción mitocondrial, reducción de la apoptosis y la ferroptosis, actividad antiinflamatoria, aumento de la neurogénesis y  modulando la liberación de glutamato. Quizás el más importante de ellos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos es su actividad antioxidante, que logra a través de múltiples mecanismos. La NAC funciona como un antioxidante al estimular la síntesis de glutatión, mejorar la actividad de la glutatión-S-transferasa, neutralizar los radicales libres y estimular los receptores de glutamato metabotrópicos para disminuir la transmisión de glutamato. El glutatión es el principal antioxidante endógeno del cerebro. Su tasa de producción está limitada por la disponibilidad de L-cisteína, por lo que aumentar el suministro de L-cisteína a través de la suplementación con NAC conduce a un aumento del glutatión cerebral. El estrés oxidativo (EO) severo y prolongado puede conducir al agotamiento del glutatión y producir disfunción mitocondrial, que la NAC ha demostrado atenuar aumentando las actividades específicas del complejo mitocondrial I y IV.

Mediante su actividad antiinflamatoria, la NAC, protege contra citoquinas proinflamatorias elevadas y proteínas de fase aguda. Los pacientes que sufren de depresión o esquizofrenia tienen más probabilidades de tener marcadores inflamatorios elevados, y los pacientes que tienen afecciones inflamatorias crónicas, como lupus o artritis reumatoide, tienen un mayor riesgo de desarrollar depresión o esquizofrenia. El tratamiento antiinflamatorio puede mejorar la eficacia terapéutica de los antidepresivos, especialmente en pacientes con altos niveles basales de inflamación. 

TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO

Trastorno del espectro autista (TEA)

El TEA se asocia con un mayor EO, disfunción mitocondrial, transmisión anormal de glutamato y disfunción del transportador de serotonina, todo lo cual implica un beneficio terapéutico potencial para la NAC. 

En humanos, los estudios de casos de NAC con dosis ente 800–2400 mg, sugieren un aumento del comportamiento social, disminución de la agresión y disminución de las autolesiones, lo que facilita la reducción de las dosis de antipsicóticos en varones con TEA de 4 a 17 años. Cinco estudios controlados aleatorios (ECA) han investigado la NAC como tratamiento para los TEA en niños y adolescentes, todos los cuales se incluyeron en un metaanálisis publicado en 2021. Las intervenciones de los ensayos duraron de 8 a 24 semanas, tuvieron de 31 a 102 participantes y 500 a 4200 mg/día. El metanálisis encontró que la NAC mejoró signifcativamente las puntuaciones totales de la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (ABC) y las subescalas de irritabilidad e hiperactividad en comparación con el placebo. Sin embargo, no encontró una mejora significativa en la escala de respuesta social o la escala de comportamiento repetitivo en comparación con el placebo.

ESQUIZOFRENIA Y OTROS TRASTORNOS PSICÓTICOS

La esquizofrenia puede caracterizarse por una neuroprogresión, mediada por neurotoxicidad inducida por EROs, inflamación, alteración de las vías apoptóticas y disfunción mitocondrial, contra todo lo cual, la NAC muestra una acción preventiva. La NAC aumenta los niveles de glutatión, que están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo, la corteza prefrontal medial y la región caudada de los pacientes con esquizofrenia. 

Se han realizado 8 ECA que examinan la efectividad de la NAC como complemento de la terapia antipsicótica, cinco de los cuales se incluyeron en un metanálisis publicado en 2020. Se encontró que a las 8 semanas la NAC (1000–3600 mg/día) no tuvo un efecto significativo en las puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Sin embargo, a las 24 semanas, la NAC mostró una ventaja significativa sobre el placebo en las puntuaciones PANSS totales y negativas. Este hallazgo refleja los resultados de ensayos individuales más largos que encontraron que los efectos de la NAC surgieron lentamente y no fueron estadísticamente significativos a las 8 semanas de intervención. De los ECA no incluidos en ese análisis, uno se excluyó debido a la falta de datos y dos aún no se habían publicado. Los dos artículos publicados desde la publicación del metanálisis han tenido resultados mixtos. Yang et al. no encontraron ningún efecto de la NAC en la PANSS, mientras que Pyatoykina et al. encontró una reducción significativa en la PANSS negativa y la PANSS total en comparación con el placebo. La NAC mejora significativamente la memoria de trabajo.

La literatura existente es limitada, pero indica que la NAC puede tener un papel en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, aunque esto aún no se ha demostrado en ensayos con un poder estadístico adecuado. Actualmente se está realizando un ECA grande sobre el efecto de la NAC en pacientes con esquizofrenia resistente a la clozapina. También hay una serie de casos que sugiere que la NAC puede reducir la sialorrea causada por la clozapina, posiblemente al reducir el estrés oxidativo en las glándulas salivales.

Psicosis temprana

La práctica clínica pone un fuerte énfasis en la intervención temprana para prevenir o mejorar el pronóstico de la enfermedad psicótica. Las personas en las primeras etapas de la enfermedad pueden obtener un mayor beneficio del tratamiento con NAC, que aquellas con una enfermedad más arraigada donde ya se ha producido una neuroprogresión. Las primeras etapas de la esquizofrenia están fuertemente asociadas con una mayor hiperconectividad frontal. Una dosis única de NAC (2400 mg) reduce la conectividad funcional en reposo en la red de modo predeterminado y la red de prominencia en pacientes con esquizofrenia. La suplementación con NAC también aumentó la conectividad funcional a lo largo del haz del cíngulo en pacientes con psicosis temprana en comparación con el placebo (n = 20). También se ha demostrado que el tratamiento con NAC mejora el procesamiento auditivo en pacientes (N = 15) con psicosis temprana.

Los ensayos clínicos que investigan la terapia con NAC adyuvante en la psicosis temprana han tenido resultados mixtos. Dos estudios encontraron que la NAC (600 mg/día y 3600 mg/día, respectivamente) disminuyó significativamente las puntuaciones de la PANSS.

BIPOLAR Y TRASTORNOS RELACIONADOS

El trastorno afectivo bipolar (TAB) está asociado con defensas antioxidantes desreguladas, y los estabilizadores del estado de ánimo (antidepresivos), aunque su uso es controvertido, parecen amortiguar las defensas oxidativas y proteger las neuronas del daño oxidativo.  

Múltiples ensayos clínicos han investigado la NAC en el TAB. El primer ensayo significativo fue un ECA de Berk et al. publicado en 2008 que encontró resultados positivos. Investigó los efectos de la NAC (2000 mg/día) durante 28 semanas (24 semanas de intervención y 4 semanas adicionales de seguimiento) en 74 pacientes con trastorno bipolar (I y II) y encontró que el grupo de la NAC mostró una mejoría significativa en la escala de calificación de depresión de Montgomery Åsberg (MADRS) y la escala de calificación de depresión bipolar (BDRS) a las 24 semanas en comparación con el placebo. El análisis secundario de este artículo encontró que la NAC redujo signifcativamente la ideación suicida según lo medido en la MADRS y la BDRS. Sin embargo, no tiene un efecto significativo sobre el funcionamiento cognitivo en comparación con el placebo. El análisis secundario también sugirió que la NAC puede reducir los síntomas maníacos. El análisis de subgrupos de pacientes con trastorno bipolar II en la muestra no demostró que la NAC fuera superior al placebo en las puntuaciones MADRS o BDRS. Sin embargo, seis de los siete participantes en el grupo de la NAC lograron la remisión total de los síntomas maníacos y depresivos, mientras que dos de los siete participantes en el grupo de placebo hicieron lo mismo. 

Otro ECA grande (149 participantes) de 24 semanas demostró que la NAC (a 2000 mg/día) retrasó significativamente la aparición de un episodio depresivo en pacientes con trastorno bipolar. Este estudio estuvo precedido por una fase de preinclusión abierta de un solo brazo de 8 semanas con todos los participantes del ECA doble ciego, que demostró que la NAC (2000 mg/día) tuvo una mejora significativa en la MADRS y la BDRS en comparación con la línea de base. 

TRASTORNOS DEPRESIVOS

La depresión está asociada con varios trastornos oxidativos, incluido el daño oxidativo en los eritrocitos, enzimas antioxidantes elevadas (particularmente superóxido dismutasa) en tejidos periféricos que se reducen con la terapia antidepresiva y estrés oxidativo significativo observado en el lóbulo frontal en biopsias cerebrales en pacientes con depresión. Se cree que los efectos antidepresivos de la NAC son en parte el resultado de aliviar el estrés oxidativo al aumentar los niveles de glutatión. La NAC también puede tener efectos antidepresivos a través de sus propiedades antiinflamatorias y al aumentar los niveles de glutamato extracelular. Los efectos antiinflamatorios de la NAC pueden ser particularmente importantes en la depresión resistente al tratamiento.

Los estudios clínicos han mostrado resultados mixtos. Un ECA grande con 269 participantes encontró que la NAC (2000 mg/día) mostró una mejora modesta pero significativa en las puntuaciones de MADRS a las 16 semanas de seguimiento (habiendo cesado la intervención a las 12 semanas) en comparación con el placebo. Al igual que con otros antidepresivos, hubo una indicación de mayores efectos en aquellos con depresión más severa (puntuación MADRS > 24). También encontraron una mejora significativa en las medidas de funcionamiento de la Evaluación de seguimiento de intervalo longitudinal - Herramienta de rango de funcionamiento deteriorado (LIFE-RIFT) y la Evaluación clínica de entrevista longitudinal optimizada de la Evaluación de seguimiento de intervalo longitudinal (SLICE-LIFE). 

Un metanálisis de 7 ECA que investigaron la terapia con NAC adyuvante en el tratamiento de la depresión unipolar o bipolar encontró que la NAC mejoró significativamente el funcionamiento medido en las escalas de impresión clínica global-gravedad (CGI-S) en comparación con el placebo, pero en ninguna otra medida de funcionamiento (incluido SLICE-LIFE, la Escala de evaluación del funcionamiento social y ocupacional (SOFAS) y LIFE-RIFT), tampoco se encontró que mejorara significativamente las escalas de calificación de los síntomas de depresión y ansiedad en comparación con el placebo.

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC)

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se asocia con hiperactividad en la región cortico-estriado-tálamo-cortical, metabolismo anormal del glutamato y anomalías del sistema glutamatérgico. Los altos niveles de glutamato pueden provocar excitotoxicidad y EO, que se han encontrado en pacientes con TOC. Se cree que la NAC tiene un posible efecto terapéutico sobre el TOC al modular el glutamato y aliviar el EO.

Ha habido 6 ECA que investigan la NAC para el tratamiento del TOC, 4 con NAC como terapia adyuvante de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y dos como terapia única, con dosis que oscilan entre 2000 y 3000 mg/día. Cinco de esos ECA se incluyeron en un metanálisis publicado en 2020 que encontró que la NAC redujo significativamente las puntuaciones de la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown (YBOCS) en comparación con el placebo.

Tricotilomanía

Ha habido múltiples informes de casos de tratamiento exitoso de la tricotilomanía con NAC, con dosis objetivo que van desde 1200 a 2400 mg/día y tratamientos que duran hasta 6 meses. El uso de la NAC es en base la hipótesis de que estos pacientes tienen bajos niveles de glutation.

TRASTORNOS POR CONSUMO DE SUSTANCIAS

El uso crónico de sustancias (UCS) da como resultado cambios en el circuito glutamatérgico frontoestriatal, lo que resulta en la búsqueda compulsiva de alcohol/drogas y la pérdida del comportamiento adaptativo en presencia de estímulos ambientales o interoceptivos asociados con la sustancia. La NAC puede ayudar en el tratamiento del UCS a través de la reorganización glutamatérgica. La acción de la NAC en el núcleo accumbens reduce los pensamientos intrusivos asociados con la sustancia (p. ej., ansias o impulsos de consumir), lo que permite que surjan conductas más adaptativas para ayudar a mantener la abstinencia del consumo.

En estudios de resonancia magnética funcional (fMR), la NAC normaliza el glutamato frontoestriatal y previene los antojos de tabaco.

Un metanálisis reciente de ECA que investigó el efecto de la NAC en el consumo de sustancias encontró que la NAC tenía un efecto pequeño pero estadísticamente significativo en la reducción de las puntuaciones de ansia, aunque se observó una heterogeneidad significativa entre los ensayos.

Cannabis

Un gran ECA de seguimiento de 8 semanas (116 participantes) encontró que la NAC (2400 mg), combinada con el manejo de contingencias y el asesoramiento para dejar de fumar, redujo significativamente el consumo de cannabis (medido en la orina) en comparación con el placebo con las mismas intervenciones. Estos hallazgos no se replicaron en un ECA grande (302 participantes) de 12 semanas que no logró demostrar que la NAC (2400 mg/día) combinada con el manejo de contingencias fuera superior al placebo y el manejo de contingencias para lograr la abstinencia del cannabis en adultos. 

TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS

El EO, la inflamación, la disfunción mitocondrial y la apoptosis están asociados con el proceso de neuroprogresión en varios trastornos que conducen al deterioro cognitivo. Las alteraciones de la memoria secundarias a la neuroinflamación pueden deberse a que el hipocampo es particularmente vulnerable a los efectos de la neuroinflamación y las citocinas proinflamatorias. En estudios celulares, la NAC suprime la activación inducida por TNF del factor nuclear κB, que se cree que es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer.

La NAC se ha estudiado por sus posibles efectos procognitivos en múltiples poblaciones de pacientes, desde pacientes sanos hasta pacientes con demencia grave. Un ECA de 6 meses de 47 participantes que investigó la NAC (50 mg/kg/día) en el tratamiento de los síntomas en personas con probable enfermedad de Alzheimer, encontró que la NAC se asoció con una fluencia de letras significativamente mejor a los 6 meses en comparación con el placebo.

En resumen, la NAC puede tener potencial en el tratamiento de los déficits cognitivos y trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, la heterogeneidad de los trastornos neurocognitivos dificulta discutirlos en su conjunto.

DOLOR CRÓNICO

Algunos estados de dolor crónico están asociados con un aumento del EO. Todos los tipos de dolor crónico implican el desarrollo de sensibilización nociceptiva. La transmisión del dolor se amplifica en toda la "matriz del dolor", aumentando los aspectos perceptivos, cognitivos y emocionales del dolor. El dolor crónico y la depresión a menudo coexisten y la "matriz del dolor" se asocia con la regulación del estado de ánimo y la resiliencia al estrés. Los receptores del receptor metabotrópico de glutamato 2 (mGlu2) están involucrados en la "matriz del dolor" y regulan a la baja la transmisión del dolor.

Ha habido múltiples ECA que examinan los efectos de la NAC en el dolor crónico, desde múltiples orígenes, con resultados mixtos. Un metanálisis de 9 estudios (cinco de los cuales fueron ECA) publicado en 2021 no encontró ningún efecto significativo de la NAC en el tratamiento del dolor crónico.

Debido a la heterogeneidad del dolor crónico, es difícil discutirlo como una sola entidad. La evidencia actualmente indica que la NAC tiene un papel limitado en su tratamiento, aunque se necesitan más estudios con mejor poder estadístico.

DEBATE

Existe amplia evidencia preclínica y justificación teórica para el tratamiento de múltiples trastornos psiquiátricos por parte de la NAC. Sin embargo, existe una escasez de ensayos clínicos en la mayoría de los trastornos, y los ensayos que se han llevado a cabo suelen tener un número pequeño de participantes y, a menudo, son breves. Este es un punto importante ya que hay una sugerencia en los ensayos examinados de que los beneficios de la NAC se retrasan o aparecen tarde, requiriendo más de 6 meses en algunos estudios. 

La dosis de tratamiento efectiva de NAC aún se desconoce y la mayoría de los artículos han intentado estimar la dosis requerida en base a estudios previos. Es posible que algunos estudios hayan investigado la NAC en dosis subterapéuticas. Muchos artículos publicados han aumentado lentamente la NAC, lo que ha dado lugar a que muchas intervenciones se realicen en dosis bajas. Dado que existe evidencia de que la NAC debe administrarse durante varios meses para tener un efecto de tratamiento en los trastornos del estado de ánimo y la esquizofrenia, los ensayos breves con titulación lenta de la dosis pueden ser particularmente poco confiables. El efecto retardado de la NAC puede deberse a que su mecanismo de acción es a través de vías neurorregenerativas, lo que sería un proceso lento. 

La heterogeneidad en las medidas de eficacia y diagnóstico también es un factor que impide la replicación de los resultados. La falta de consenso acerca de qué medidas de eficacia son las mejores para usar ha resultado en una gran variación en las herramientas de medición entre los ensayos. Esto agrega barreras innecesarias para reproducir resultados y realizar metanálisis. 

Otra dificultad para estudiar clínicamente el uso potencial de la NAC es que sus efectos pueden ser sutiles y pueden no alcanzar significación clínica. Si la NAC tiene un efecto general pequeño en el usuario, esto puede ser más difícil de reconocer en los ensayos clínicos. Sin embargo, se ha encontrado consistentemente que la NAC es altamente tolerable y sus efectos adversos, como las náuseas, son mínimos. Esto le da potencial como terapia complementaria para los trastornos psiquiátricos, lo que hace que sus pequeños efectos clínicos sean más aceptables. 

No hay ninguna condición en la que actualmente haya suficiente evidencia para que la NAC se recomiende clínicamente de manera inequívoca. No obstante, debido a la alta tolerabilidad de la NAC, la barrera para su uso clínico puede ser menor que la de un medicamento menos tolerable. Además, existen múltiples enfermedades resistentes al tratamiento en psiquiatría por lo que su uso de forma coadyuvante, puede ser de utilidad. Actualmente, la NAC tiene la mayor evidencia de su uso en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia (si el tratamiento continúa durante al menos 24 semanas), el trastorno del espectro autista grave, el TOC y los trastornos relacionados con la obsesión compulsiva. Se ha publicado mucho menos sobre el tratamiento de la depresión bipolar y unipolar, aunque lo poco que se ha publicado indica que la NAC puede tener un papel en el tratamiento.

La investigación futura con estudios bien fundamentados y de duración suficiente será fundamental para comprender mejor la utilidad de la NAC en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos.

Bradlow RCJ, Berk M, Kalivas PW, Back SE, Kanaan RA. The Potential of N-Acetyl-L-Cysteine (NAC) in the Treatment of Psychiatric Disorders. CNS Drugs. 2022 May;36(5):451-482. doi: 10.1007/s40263-022-00907-3. Epub 2022 Mar 22.