EL PAPEL DE LAS MITOCONDRIAS, EL ESTRÉS OXIDATIVO Y LA RESPUESTA A LOS ANTIOXIDA

Una proporción significativa de pacientes que se recuperan de la actual pandemia de SARS-CoV-2, informan de una amplia gama de síntomas persistentes y debilitantes centrados en la fatiga, pero que también incluyen síntomas como la 'niebla mental', dolor, dificultad para respirar y arritmias, que se han prolongado varios meses en el período posterior a la infección. Son pacientes con COVID persistente o “long COVID”. Estos síntomas son una característica de una enfermedad post-vírica ya bien documentada, la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). Ya se sabe que esta enfermedad está asociada a otras infecciones víricas como la del Epstein Barr. La EM/SFC es una enfermedad de fisiopatología desconocida que afecta al 0,2%-2,0% de la población mundial. Se caracteriza por fatiga severa post-esfuerzo que se prolonga más allá de seis meses y que no se alivia con el reposo y además de dolor, se presenta disfunción cognitiva severa, insomnio y/o falta de sueño reparador y sensibilidad a la luz y al sonido. Con millones de infecciones por SARS-CoV-2 en todo el mundo, habrá un aumento de EM/SFC y la fatiga post-vírica de algunas personas, se convertirá posiblemente en una enfermedad a largo plazo que es sintomáticamente igual a la EM/SFC. La incógnita es ¿cuántos pacientes se verán afectados?

La falta de una etiología o fisiopatología conocida, la variabilidad en los síntomas y la falta de signos físicos externos de la enfermedad han contribuido al estigma social de la EM/SFC, que afecta de 2 a 6 veces más a mujeres que a hombres. A menudo se la conoce como una "enfermedad invisible", ya que las personas pueden parecer sanas en apariencia, pero estar gravemente enfermas. La clasificación previa de la EM/SFC como un trastorno psiquiátrico ha dificultado la atención de los pacientes de la enfermedad y sus interacciones con sus médicos durante muchos años. Se espera que los afectados con la COVID persistente no tengan que pasar por estas experiencias antes de que su enfermedad sea debidamente reconocida. 

El enfoque de esta revisión de la literatura científica (búsqueda de artículos revisados por pares hasta marzo de 2020), son los vínculos entre algunas de las vías disfuncionales encontradas en la EM/SFC, específicamente la disfunción mitocondrial (específicamente la alteración de la bioenergética) y el estrés oxidativo, y los posibles efectos terapéuticos de los niveles de antioxidantes en estas vías. Las actuaciones simples como la administración de antioxidantes que están fácilmente disponibles y que pueden controlar el estrés oxidativo, podrían resultar útiles para mejorar la vida de los pacientes con EM/SFC, así como los afectados por la COVID persistente antes de que otras terapias estén disponibles. 

VÍAS DE ENERGÍA MITOCONDRIAL Y DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

Un creciente cuerpo de literatura ha investigado la bioenergética mitocondrial en pacientes con EM/SFC y reporta evidencia de disfunción mitocondrial pero con resultados variables. Dado que las mitocondrias producen la mayor parte de la energía del cuerpo, podrían contribuir a los síntomas de la EM/SFC de dolor muscular, debilidad y deterioro cognitivo

Se ha utilizado una variedad de marcadores diferentes para medir la disfunción mitocondrial en la EM/SFC, incluidos los niveles de ciertas proteínas mitocondriales, la producción de ATP y más recientemente, el consumo de oxígeno de células vivas utilizando una nueva tecnología con el Seahorse Analyzer. La evidencia más temprana de disfunción mitocondrial en la EM/SFC fueron los cambios estructurales observados en las mitocondrias de las células del músculo esquelético (aumento de la ramificación y fusión de crestas).

Varios autores han sugerido que al existir una disfunción mitocondrial, el cuerpo actúa de forma compensatoria con otras vías, como la glucólisis anaeróbica, que se produce en la EM/SFC, para compensar la fosforilación oxidativa disfuncional. Un aumento de la glucólisis provoca daños y contribuye a otras disfunciones. Sin embargo, otros autores no encontraron cambios en la glucólisis pero sí una disminución general de la cadena de transporte de electrones y un defecto en el funcionamiento de la ATP sintasa. Por tanto, se sugiere que cualquier disfunción puede ser debida a la alteración de estos complejos enzimáticos o bien por alguna causa externa como el estrés oxidativo.

ESTRÉS OXIDATIVO

El estrés oxidativo (EO) es una característica patológica importante de muchas enfermedades agudas y crónicas, así como del proceso normal de envejecimiento. Las mitocondrias son un importante productor de especies reactivas al oxígeno (EROs) en la célula, lo que las hace muy susceptibles al daño por estrés oxidativo. En la cadena de transporte de electrones, los electrones en ruta hacia el oxígeno pueden desviarse en la conversión de oxígeno en superóxido. En las mitocondrias hay enzimas y coenzimas, como la vitamina E y la CoQ10, que eliminan las EROs para evitar daños. Si hay daño o disfunción en la cadena de transporte de electrones y/o en el sistema de eliminación de los EROs de las mitocondrias, por ejemplo, con niveles bajos de CoQ10, los EROs aumentarán y causarán más daño y perpetuarán las patologías.

Los biomarcadores de EO comúnmente utilizados son: (a) malondialdehido (MDA), un cetoaldehído fisiológico producido a partir de la oxidación de lípidos insaturados; (b) isoprostanos, una familia de compuestos similares a la prostaglandina F2a que se pueden analizar en los fluidos corporales, incluidos la orina y el plasma; (c) proporciones de disulfuro de glutatión/glutatión; (d) determinación de los grupos carbonilo de proteínas; y (e) 8-hidroxiguanosina como marcador de daño oxidativo en el ADN .

TERAPIAS MITOCONDRIALES PARA LA EM/SFC

Dentro de las diferentes terapias para la disfunción mitocondrial, algunos autores han investigado el efecto de la D-ribosa, la porción de azúcar del ATP que estimula la producción de energía, sobre los síntomas de la EM/SFC. Encontraron una mejora significativa en la fatiga medida por escalas analógicas visuales. Los pacientes con EM/SFC que tomaban metilfenidato (Ritalin®) con vitaminas y minerales que respaldan la función mitocondrial informaron de cierta mejora en las puntuaciones de fatiga, aunque esto no fue significativo en comparación con el placebo. En un estudio abierto no controlado, el 45 % de los participantes redujeron la fatiga cuando recibieron tratamiento con dicloroacetato de sodio, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa. Estos estudios pueden ser relevantes para los pacientes en recuperación de la SARS-CoV-2.

CoQ10 y mitocondrias

La CoQ10 (también llamada ubiquinona) es un tratamiento potencial bajo investigación. La CoQ10 es el único antioxidante soluble en lípidos que se sintetiza endógenamente en humanos. Consiste en una cabeza de quinona que puede completar reacciones de reducción-oxidación y una larga cola lipídica poliisoprenoide que lo hace extremadamente hidrofóbico. Esto le permite moverse libremente dentro de la bicapa de fosfolípidos. El ubiquinol (CoQ10 reducida) actúa como antioxidante reduciendo los EROs o regenerando otros antioxidantes como la vitamina E o el glutatión. Después de neutralizar un radical de oxígeno, las enzimas de la cadena de transporte de electrones pueden reciclar y reducir la CoQ10 nuevamente a ubiquinol.

Una proporción significativa de CoQ10 (50%) se encuentra en las membranas mitocondriales, pero también está presente en todas las membranas del cuerpo y en el plasma donde es transportada en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La CoQ10 se encuentra en las concentraciones más altas en tejidos altamente metabólicos como el corazón, el hígado y los músculos. La detección de CoQ10 en células musculares se considera el “gold standard” para detectar defectos en la síntesis de la CoQ10.

Los niveles tisulares de CoQ10 están controlados por la síntesis endógena, mientras que los niveles plasmáticos pueden verse influenciados por una variedad de otros factores, como la dieta, el sexo, las hormonas, la edad y el ejercicio. La suplementación con CoQ10 solo puede producir un efecto clínico si la enfermedad está asociada con niveles bajos de CoQ10, ya que estudios previos han demostrado que, aunque se suplemente con CoQ10, si no hay deficiencia, no se aumentan aún más los niveles.

La deficiencia primaria de CoQ10 se define como una deficiencia debida a mutaciones en los genes que codifican la síntesis de la CoQ10. Estos pacientes muestran una variedad de fenotipos que afectan tejidos altamente metabólicos como el cerebro, el músculo esquelético y los riñones, lo que resulta en síndrome nefrótico, ataxia cerebelosa, miopatía y/o encefalopatía. La CoQ10 suplementaria puede tratar la deficiencia primaria de CoQ10.

La deficiencia secundaria de CoQ10 es causada por mutaciones en genes en otras vías, como las que causan defectos de la fosforilación oxidativa, que a su vez producen niveles bajos del CoQ10, o puede estar asociada con enfermedades o fármacos como las estatinas. Patologías como el Alzhéimer, diabetes o síndrome metabólico, muestran niveles bajos de CoQ10.

CoQ10 y EM/SFC

Hay evidencia reportada de que los niveles de CoQ10 están disminuidos en la EM/SFC. Sin embargo, no hay pruebas lo suficientemente sólidas para llamar a la EM/SFC un síndrome de deficiencia secundaria de CoQ10, aunque sí tiene un papel importante en la fisiopatología que causa los síntomas. 

La suplementación con CoQ10 en pacientes con EM/SFC, aumentó significativamente los niveles plasmáticos del mismo. Hubo una correlación significativa entre el aumento de la concentración de CoQ10 y la disminución del estrés oxidativo y la fatiga de los pacientes.

Una revisión sistemática de 16 estudios sobre los efectos de la suplementación con CoQ10 sobre la fatiga, tanto en cohortes sanas como con trastornos, concluyó que la CoQ10 era mejor para disminuir la fatiga en algunos trastornos como la fibromialgia y la fatiga relacionada con las estatinas en lugar de la EM/SFC.

Cabe destacar que los resultados en los estudios de EM/SFC no siempre son favorables y la biodisponibilidad de la sustancia y otros grupos de sustancias que la pueden acompañar, pueden explicar esta confusión (al menos en parte). La CoQ10 tiene baja biodisponibilidad, lo que puede explicar por qué los estudios de suplementos no siempre han sido consistentes en la producción de efectos clínicos. También se absorbe mejor si se toma con una comida grasosa, como otros suplementos liposolubles como la vitamina E. Por lo tanto, al evaluar si los suplementos de CoQ10 podrían ser beneficiosos para la EM/SFC y otros síndromes de fatiga post-vírica, el estado oxidativo de la CoQ10 es importante, así como el modo de administración.

¿PUEDE LA TERAPIA ANTIOXIDANTE AYUDAR A LOS AFECTADOS POR LA "COVID-PERSISTENTE"?

La proporción relativamente alta de personas que no se recuperan fácilmente en el período post-vírico de su enfermedad, refleja casi con certeza el daño causado por la respuesta del huésped a la infección inicial. Una respuesta corporal grave, como una tormenta de citoquinas, puede provocar daño oxidativo e inflamatorio y estrés oxidativo generalizado, y esto sugiere que las terapias antioxidantes discutidas en esta revisión podrían ser beneficiosas. Se sabe que la terapia antioxidante mejora los niveles del abundante antioxidante natural glutatión (que es importante para el equilibrio redox) y fortalece la respuesta inmunitaria. Es casi seguro que el estrés oxidativo y la patogénesis en curso en el SARS-CoV-2 están relacionados. De hecho, se cree que la tormenta de citoquinas y la tormenta de radicales libres deben considerarse los patógenos reales.

Estas observaciones sugieren que las terapias antioxidantes deben probarse en pacientes que luchan por recuperarse después del SARS-CoV-2. La N-acetilcisteína es un agente terapéutico que se ha sugerido como un método eficaz para mejorar el estado redox, especialmente bajo estrés oxidativo. Ensayos clínicos anteriores han utilizado este compuesto para reponer las reservas de glutatión y aumentar la respuesta proliferativa de las células T inmunitarias y, de hecho, ya ha comenzado en Wuhan, China, un nuevo ensayo clínico para investigar la infusión de vitamina C para el tratamiento de la neumonía grave infectada por SARS-CoV-2. Actualmente también se plantea si la CoQ10, además de mejorar la sintomatología de las personas afectadas por la COVID persistente, también podría actuar como un tratamiento potencial para el SARS-CoV-2 en la fase aguda. La evidencia reciente indica que la disfunción mitocondrial participa en el desarrollo de la enfermedad y puede ser responsable de la respuesta inmunitaria anormal en curso. Sobre la base de la investigación realizada con pacientes con EM/SFC, se propone que el CoQ10 puede aliviar los efectos de la tormenta de citoquinas y restaurar la función de las células T agotadas mediante la mejora de la función mitocondrial, en pacientes con SARS-CoV-2 de larga duración o con enfermedades crónicas. 

Wood E, Hall KH, Tate W. Role of mitochondria, oxidative stress and the response to antioxidants in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: A possible approach to SARS-CoV-2 'long-haulers'? Chronic Dis Transl Med. 2021 Mar;7(1):14-26. doi: 10.1016/j.cdtm.2020.11.002. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33251031; PMCID: PMC7680046.