EL PAPEL DE LA SUPLEMENTACIÓN CON ANTIOXIDANTES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

El estrés oxidativo tiene un papel importante en la aparición y progresión de varias enfermedades y en particular, en las enfermedades cardiovasculares. El estrés oxidativo es causado por la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (EROs), que incluyen tanto los radicales libres como sus intermedios no radicales, como el anión superóxido (O₂ ^{• -}), el ión hidroxilo (OH ^•), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el peroxilo (ROO ^•),el alcoxilo (RO ^•), el oxígeno singlete (¹O₂) y el ozono (O₃). El estallido de EROS se asocia con un desequilibrio entre los EROS generados y los sistemas de defensa antioxidante. La evidencia muestra que el estrés oxidativo juega un papel importante en la progresión de diversas enfermedades cardiovasculares, como aterosclerosis, insuficiencia cardíaca (IC), arritmia cardíaca y lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (I / R). Se ha dedicado mucho trabajo al estudio de terapias antioxidantes en la prevención y tratamiento de estas enfermedades cardiovasculares, pero debido a la evaluación incorrecta de los biomarcadores del estrés oxidativo (EO) y, en particular, a la falta de evaluación de las enzimas productoras de EROS clave, como la NADPH oxidasa, los resultados son poco concluyentes.

Por ello, en esta revisión se discutirá los principales biomarcadores de EO utilizados en la práctica clínica y sus implicaciones terapéuticas en las enfermedades cardiovasculares.

BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Las EROs juegan un doble papel. A niveles moderados o bajos, las EROs tienen efectos beneficiosos y actúan sobre diversas funciones fisiológicas como la función inmunitaria y en la regulación redox. Por el contrario, altas concentraciones de EROs inducen EO, una condición patológica caracterizada por una sobrecarga de radicales libres que no se neutralizan y responsable de numerosas enfermedades crónicas y degenerativas, como cáncer, trastornos autoinmunes, artritis reumatoide, envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.

Teniendo en cuenta la evidencia sobre la asociación entre el estrés oxidativo con una multitud de enfermedades humanas, la medición de biomarcadores de estrés oxidativo juega un papel fundamental en la evaluación del estado de salud. Se han desarrollado y utilizado muchos métodos para medir la concentración y la naturaleza de los biomarcadores del estrés oxidativo como los que se describen en la Tabla 1.

Según la Organización Mundial de la Salud, un biomarcador es “cualquier estructura o proceso de una sustancia que pueda medirse en el cuerpo o sus productos e influir o predecir la incidencia de un resultado o una enfermedad”.

Tabla 1. Métodos directos e indirectos para evaluar biomarcadores de estrés oxidativo.

4HNE = 4-hidroxinonenal; 8-OHdG = 8-oxo-20-desoxiguanosina; AOPP = Productos Proteicos de Oxidación Avanzada; d-ROMS = Metabolitos Reactivos del Oxígeno; DCFH-DA = 20-70 diacetato de diclorofluorescina; DHR123 = Dihidrorodamina 123; DAF-2 DA = diacetato de diaminofluoresceína 2; DAF-FM = diacetato de diaminofluoresceína-FM; F2-IsoPs= Isoprostanos F2; MDA = malondialdehído; SOD = superóxido dismutasa; TBARS = Sustancia reactiva al ácido tiobarbitúrico.

Entre estos biomarcadores, el malondialdehído (MDA) y las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) se usan comúnmente para evaluar los productos de peroxidación lipídica, en particular la peroxidación del ácido araquidónico y del ácido linoleico. De hecho, los niveles séricos de las TBARS se muestran elevados en el suero de personas fumadoras y en pacientes con arteriopatía coronaria documentada. Como resultado, otros puntos de referencia, como 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), dienos conjugados (CD), hidroperóxidos lipídicos (LOOH) y 8-isoprostaglandina F2α (8-iso-PGF2α), producidos por la peroxidación del araquidónico, se introdujeron para evaluar la peroxidación lipídica en muestras de fluidos biológicos (p. ej., orina y plasma). Los isoprostanos, y en particular los F2-IsoP, se consideran uno de los mejores biomarcadores del estrés oxidativo. Los altos niveles de F2-IsoP están asociados con las ECV y particularmente se correlacionan con el grado de enfermedades y predicen el resultado. Además, se han desarrollado varios métodos para evaluar la modificación oxidativa de las proteínas, como la determinación de productos proteicos de oxidación avanzada (AOPP), especialmente en la albúmina. Además de los lípidos y las proteínas, el ADN también puede sufrir oxidación. El 8-OHdG es el derivado de una modificación que surge por ataque de radicales hidroxilo en los residuos de desoxiguanosina. Ha sido comúnmente elegido como el biomarcador más representativo de las modificaciones oxidativas del ADN, y es el mejor biomarcador no invasivo del daño oxidativo del ADN. Los altos niveles de 8-OHdG en sangre y orina están significativamente asociados con la enfermedad de las arterias coronarias y otros tipos de procesos ateroscleróticos, como el accidente cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la aterosclerosis carotídea. Finalmente, se han realizado análisis de estrés oxidativo, estimando niveles y actividades de antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos en muestras biológicas, como plasma, suero y muestras de tejido. Más específicamente, la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa, la glutatión peroxidasa (GPx) y la glutatión S-transferasa (GST), la actividad H₂O₂ (HBA) se tienen en cuenta en la determinación del estado antioxidante enzimático.

En el marco de la enfermedad cardiovascular, estos biomarcadores se encuentran elevados y se asocian a daño oxidativo. Conocer y realizar seguimiento de estos valores, podría predecir eventos cardiovasculares importantes y la progresión de la placa aterosclerótica.

Otro biomarcador de EO para el diagnóstico precoz y el inicio más rápido del tratamiento en las enfermedades cardiovasculares (ECV) y arteriopatías coronarias, sería la medición de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL). Muchos estudios han demostrado que la oxLDL induce reacciones inflamatorias al activar muchos tipos de células en la pared vascular, incluidos los macrófagos, las células del músculo liso y las células endoteliales, lo que sugiere que son un factor importante en la progresión y formación de la lesión aterosclerótica. La oxLDL puede ser inducida por el H₂O_2, que es el principal metabolito redox con funciones fisiológicas y está estrechamente relacionada con la actividad de la enzima NADPH oxidasa, la principal productora de EROs del cuerpo.

La NADPH oxidasa y, en particular, su isoforma NADPH oxidasa 2 (NOX2), después de la estimulación, produce EROs y libera un pequeño péptido, definido como péptido derivado de la NOX2 soluble (sNOX2-dp). El sNOX2-dp se detecta mediante el método ELISA. Específicamente, los niveles más altos de sNOX2dp están asociados con una incidencia acumulada significativamente mayor de eventos cardiovasculares y muertes en pacientes con fibrilación auricular. Estudios experimentales y clínicos han demostrado que la actividad de la NOX2, está implicada en los principales mecanismos de la patología cardiovascular, que es la activación del sistema de la coagulación y de las plaquetas.

SUPLEMENTOS ANTIOXIDANTES: ¿CUÁLES SON LOS MÁS EFECTIVOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA?

El término “antioxidantes” define sustancias químicas que ralentizan el daño causado por el oxígeno a los organismos. Podemos identificar dos macro grupos de antioxidantes: Los que son producidos por el propio cuerpo que pueden ser enzimáticos o no enzimáticos (es decir, antioxidantes endógenos) y los que se derivan de fuentes dietéticas (es decir, antioxidantes exógenos) que extremadamente importantes por su papel en la reducción del riesgo cardiovascular mediado por estrés oxidativo. Por ello, estas moléculas exógenas pueden representar una herramienta útil en la práctica clínica. Los antioxidantes más utilizados incluyen:

Vitaminas E y C

La vitamina E es un fuerte antioxidante, es soluble en grasa y presenta ocho estereoisómeros. Solo uno, el α-tocoferol, es bioactivo en humanos. La función principal de la vitamina E es proteger al organismo contra la peroxidación lipídica. El efecto de la suplementación con vitamina E en la prevención de enfermedades cardiovasculares es controvertido. No se recomiendan dosis altas (≥400 UI/día o más durante al menos 1 año), ya que pueden ser peligrosas. Se recomiendan dosis moderadas de 150 UI/día. Los análisis de dieciséis ensayos controlados aleatorios del tratamiento con vitamina E mostraron que, en comparación con los controles, la vitamina E administrada sola disminuyó significativamente el infarto de miocardio. Los suplementos que contienen vitamina E redujeron significativamente el riesgo de mortalidad cardiovascular.

La vitamina C, es un antioxidante hidrosoluble con un papel fundamental en la extinción de varias EROs y especies reactivas de nitrógeno (RNS). La actividad antioxidante de la suplementación con vitamina C resultó en efectos positivos cuando se administró en concentraciones que oscilaron entre 500 y 2.000 mg/día. La dosis de vitamina C superior a 500 mg/día se asoció con efectos beneficiosos sobre la función endotelial con efectos más fuertes en aquellos con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, como los pacientes ateroscleróticos, diabéticos y con insuficiencia cardíaca. En el caso de un consumo elevado, la vitamina C y sus metabolitos, como el ácido dehidroascórbico, el ácido 2,3-dicetogulónico y el ácido oxálico, se excretan por vía renal en humanos. Varias líneas de evidencia sugieren que la vitamina C puede estar asociada con un impacto favorable en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Ácidos Grasos Omega-3 y Omega-6

Los ácidos grasos omega-3 intervienen como antiinflamatorios contrarrestando el proceso de enfermedades crónicas. Aunque la cantidad ideal a tomar no está firmemente establecida, la evidencia de estudios prospectivos de prevención secundaria sugieren que la ingesta de EPA + DHA que oscila entre 0,5 y 1,8 g por día (ya sea como pescado graso o suplementos) reduce significativamente el número de muertes por enfermedades cardiovasculares.

Para el ácido α- linolénico, una ingesta total de 1,5 a 3 g por día parece beneficiosa, aunque todavía se necesitan datos definitivos de ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados.

Polifenoles

Los estudios epidemiológicos sugieren que las dietas ricas en polifenoles pueden estar asociadas con una menor incidencia de trastornos cardiovasculares, debido a sus propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y antiagregantes. Dentro de los polifenoles, el más destacados en la salud cardiovascular es el resveratrol. Se ha demostrado que dosis de resveratrol inferiores a 0,5 g por persona pueden ser suficientes para disminuir los niveles de glucosa en sangre, mejorar la acción de la insulina y generar efectos cardioprotectores y otros efectos favorables. Una revisión de estudios de los últimos 10 años mostró que una administración repetida y moderada de resveratrol, es mejor que la administración de una sola dosis más alta. Una dosis segura y eficaz es de 1 g o más por día; sin embargo, la ingesta de resveratrol es segura en una dosis de hasta 5 g.

Ácido lipoico

El ácido lipoico en humanos, suplementado en el rango terapéutico de 200 a 1800 mg/día, tiene numerosas propiedades clínicamente valiosas. Por ejemplo, los estudios respaldaron el uso potencial del ácido lipoico en la diabetes, como el principal factor de riesgo para desarrollar varias enfermedades humanas, incluidas la aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio.

Coenzima Q10

La suplementación con coenzima Q10 es útil en enfermedades asociadas con la deficiencia de CoQ10, que incluyen diabetes mellitus, enfermedades mitocondriales y enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave aleatorizados a CoQ10 (300 mg diarios) además de la terapia estándar, después de dos años mostraron una reducción de los eventos cardiovasculares adversos mayores, mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, hospitalización y mejoría de los síntomas. La dosis diaria de suplemento de CoQ10 osciló entre 60 y 300 mg y también resultó en un aumento neto de la fracción de eyección del 3,67 % en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

BIOMARCADORES DE ESTRÉS OXIDATIVO EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Y SUPLEMENTACIÓN ANTIOXIDANTE

Hipertensión

Muchos estudios epidemiológicos, como el estudio de Framingham, informan que la hipertensión está directamente asociada con el riesgo cardiovascular, siendo el factor de riesgo más común y que el EO es el mecanismo molecular más importante asociado a él. La patología de la hipertensión se caracteriza por niveles reducidos de GSH, GPx y SOD-1, y niveles más altos de TBARS, MDA y oxLDL.

En pacientes hipertensos, la suplementación con vitaminas C y vitamina E resultó en una reducción de la presión arterial y biomarcadores de EO.

En hombres y mujeres prehipertensos, se evaluó el efecto de la quercetina y la epicatequina sobre las concentraciones de metilglioxal (dicarbonilo intermedio reactivo y un precursor de los AGE) y los productos finales de glicación avanzada. Los resultados mostraron que la quercetina, pero no la epicatequina, disminuyó la concentración plasmática del MGO.

En pacientes levemente hipertensos, la suplementación con coenzima Q10 fue eficaz para disminuir algunos factores proinflamatorios, como el IL6 y hs-CRP. Además, la coenzima Q10 aumentó los niveles de adiponectina, una adipocina con efectos antiinflamatorios y antiaterogénicos que puede estar involucrada en la progresión de la hipertensión. La terapia adyuvante con coenzima Q10 no se asoció con reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica o diastólica o la frecuencia cardíaca.

Hipercolesterolemia

Muchos estudios epidemiológicos destacan que el colesterol total podría ser un marcador útil para predecir las ECV. La hipercolesterolemia es una condición estrechamente relacionada con la estado de EO. En la hipercolesterolemia familiar, la concentración de MDA está muy elevada y esto sugiere un estado de EO.

La combinación de estatinas y ácidos grasos n-3 inhibe la agregación plaquetaria, mejora el estado inflamatorio y afecta positivamente la presión arterial.

Solo un estudio ha evaluado el efecto del resveratrol en pacientes hipercolesterolémicos. En estos pacientes, con una mayor demanda de actividad antioxidante, debido a los niveles más altos de colesterol, el consumo de resveratrol aumentó significativamente los niveles de vitamina E sin cambios en los niveles de colesterol total.

Tabaquismo

Fumar aumenta el riesgo general de ECV a través de diferentes mecanismos, como la disfunción endotelial, la inflamación que conduce a la aterosclerosis, la dislipidemia y el desajuste entre la demanda y el suministro de oxígeno en el miocardio. Además, el humo del cigarrillo puede inducir la sobreproducción de EROs por parte de muchos de los sistemas enzimáticos celulares. Así, la inducción de EO, exacerbado por el humo del cigarrillo, disminuye la protección debida a los sistemas antioxidantes. En sujetos fumadores, los niveles del metabolito urinario 8-iso-PGF2α se encuentran elevados y existe una mayor activación de la NOX2

El efecto de la vitamina E se evaluó en fumadores sanos que dejaron de fumar durante siete días. La suplementación a corto plazo rica en γ-tocoferol, en combinación con dejar de fumar, mejoró la función del endotelio vascular, como lo indica el aumento de la dilatación mediada por el flujo (DMF) de la arteria braquial en un 1,3 %. Además, los niveles proinflamatorios de mediadores, como el TNF-α y la mieloperoxidasa, disminuyeron después del suplemento. Sin embargo, la suplementación no afecta la oxLDL en plasma ni los isoprostanos F2 urinarios. Finalmente, la suplementación a largo plazo con vitamina E (36 meses) redujo el estrés oxidativo en fumadores, medido por 8-iso-prostaglandina F2-α (8-iso-PGF2α) en orina en un 21 %.

Dado que se cree que el EO inducido por el tabaquismo contribuye a niveles más bajos de ácidos grasos omega3 en plasma, Sadeghi-Ardekani et al. evaluó los efectos de la suplementación con ácidos grasos omega-3 sobre el índice de EO en hombres fumadores. Descubrieron que dosis de 180 mg de EPA y 120 mg de DHA durante tres meses disminuyeron el estado oxidativo total y el índice de EO.

CONCLUSIONES

Hasta la fecha, se ha descrito ampliamente el papel del EO en la aparición y progresión de la aterosclerosis y su impacto en el desarrollo de eventos cardiovasculares. Varios estudios han demostrado un aumento de los biomarcadores de EO en el contexto de la enfermedad cardiovascular y su evolución. El uso de antioxidantes dietéticos es beneficioso, como lo informan muchos estudios clínicos, pero sigue siendo controvertida por varias razones. En primer lugar, en las diferentes etapas de la enfermedad, el EO puede tener diferentes funciones, por lo que los investigadores o los médicos deben centrarse en el poder antioxidante de un paciente en lugar de buscar un antioxidante en particular. Además, el EO debe evaluarse con métodos que evalúen más la actividad de las enzimas involucradas en la producción de EROs que las moléculas producidas por el estrés oxidativo. No todos los biomarcadores de estrés oxidativo son útiles para monitorear el resultado clínico de los factores de riesgo cardiovascular Entre estos métodos, la evaluación de la actividad de la NOX2 parece correlacionarse bien con la gravedad de las enfermedades cardiovasculares y también con los eventos cardiovasculares.

En segundo lugar, no todos los antioxidantes son efectivos para modificar el resultado de los factores de riesgo cardiovascular, y las estrategias de dosificación en los ensayos clínicos son diferentes, incluso en la misma patología. La dosis y tiempo de administración del tratamiento deberá modificarse según la evolución de los biomarcadores y de la enfermedad

Cammisotto V, Nocella C, Bartimoccia S, Sanguigni V, Francomano D, Sciarretta S, Pastori D, Peruzzi M, Cavarretta E, D'Amico A, Castellani V, Frati G, Carnevale R, Group S. The Role of Antioxidants Supplementation in Clinical Practice: Focus on Cardiovascular Risk Factors. Antioxidants (Basel). 2021 Jan 20;10(2):146. doi: 10.3390/antiox10020146. PMID: 33498338; PMCID: PMC7909411.