DEFINIENDO ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN ATLETAS

La deficiencia de hierro (DH) es común en los atletas. Las etapas más tempranas de la DH se denominan deficiencia de hierro sin anemia (DHSA), que se caracteriza por la conservación de la hemoglobina en presencia de índices de hierro inadecuados. Un problema importante con la DHSA no tratada en los atletas es la progresión del problema a estados más severos como la anemia por deficiencia de hierro (ADH), lo que indica que las reservas de hierro y el transporte de hierro se agotan y ya no pueden mantener la demanda de la síntesis de hemoglobina. La deficiencia de hierro es un problema particularmente prevalente entre la población atleta, y se informa que afecta aproximadamente al 15% -35% de las mujeres y aproximadamente al 3-11% de los hombres. El estado de hierro comprometido se asocia típicamente con síntomas clásicos de letargo y fatiga. Sin embargo, en los atletas, el problema puede manifestarse en una capacidad de trabajo reducida, resultados de entrenamiento y rendimiento disminuidos o una capacidad reducida para responder/adaptarse al estrés del entrenamiento, particularmente a medida que la condición progresa en severidad. Los atletas son potencialmente más susceptibles a la identificación por dos razones clave: la adaptación hematológica al entrenamiento, que impone una mayor exigencia a los mecanismos de transporte de oxígeno y la exposición a vías de pérdida de hierro durante el ejercicio, como sudoración, hematuria y hemorragia gastrointestinal, que aunque aparentemente insignificantes, acumulativamente con el tiempo pueden afectar el estado del hierro. Esto es especialmente relevante para las poblaciones de atletas de élite que participan diariamente en múltiples sesiones de entrenamiento de larga duración. Dado que el cuerpo no puede sintetizar el hierro de forma endógena, los atletas deben reemplazar estas pérdidas aumentadas de hierro mediante una ingesta y absorción adecuadas de hierro, que por lo tanto es fundamental para mantener un equilibrio de hierro saludable. 

Sin embargo, reponer las reservas de hierro a través de la dieta es un desafío importante para los atletas, debido a la baja biodisponibilidad del hierro dietético, en algunos casos, por las preferencias dietéticas (veganas o vegetarianas) o por estados de baja disponibilidad energética. Esta situación se complica aún más por el efecto estimulante que tiene la inflamación inducida por el ejercicio sobre la principal hormona reguladora del hierro, la hepcidina, que cuando se eleva, suprime aún más la absorción del hierro de la dieta por los enterocitos duodenales y el reciclaje de hierro por los macrófagos. Por lo tanto, en el caso de los atletas, las elevaciones de hepcidina también impiden los mecanismos normales de conservación del hierro asociado con la hemólisis, lo que probablemente resulte en una recuperación incompleta de estas reservas de hierro después del ejercicio. Por ello, es probable que los atletas con DH tengan un mayor requerimiento de hierro en comparación con la población general. Sin embargo, un enfoque estratégico para la ingestión de hierro (es decir, el momento de la ingesta de hierro) podría mejorar la absorción de hierro en esta población, lo que se ha convertido en una cuestión de investigación de actualidad al examinar la DH en atletas.

En consecuencia, se necesitan orientaciones más estratégicas para aportar hierro a los atletas, ya sea mediante la dieta, suplementos vía oral u otras rutas de administración, que son el foco de la revisión subsiguiente.

INGESTA DIETÉTICA DE HIERRO

Teniendo en cuenta que el organismo no puede sintetizar hierro de forma endógena, la ingesta y la absorción diaria a través de la dieta es fundamental. Hay dos formas de hierro dietético: hierro hemo, procedente de la hemoglobina y mioglobina en alimentos de origen animal, y hierro no hemo, presente tanto en vegetales como animales. El hierro hemo es más biodisponible y constituye típicamente ~ 10% de la ingesta total de hierro en la dieta y puede proporcionar hasta un tercio del hierro dietético absorbido. En cambio, el hierro no hemo es menos biodisponible, ya que está profundamente influenciado por la interacción de varios ligandos que se encuentran comúnmente en la dieta. En algunos casos actúan para promover la absorción de este hierro, aunque con mayor frecuencia actúan para inhibir su absorción como los compuestos fenólicos de manera dosis dependiente (Tabla 1). Esto se ejemplifica en estudios que comparan la ingesta de hierro en la dieta y su estado en individuos vegetarianos y no vegetarianos, revelando concentraciones de ferritina sérica (sFer) significativamente más bajas entre vegetarianos a pesar de una ingesta de hierro en la dieta comparable a la de los no vegetarianos. El calcio también inhibe la absorción de hierro tanto hemo como no hemo, con dosis entre 40 y 300 mg (este último equivalente a 250 ml de leche) que reduce la absorción de hierro no hemo en un 39% y 74%, respectivamente. Por el contrario, la vitamina C puede ayudar a superar algunos de los efectos inhibidores antes mencionados y se ha demostrado que ~ 50 mg de ácido ascórbico aumenta la absorción de hierro no hemo hasta tres veces. 

Tabla 1.- Ejemplos de sustancias inhibidoras y promotoras de la absorción de hierro no hemo.

Claramente, establecer una ingesta adecuada de hierro en la dieta es complejo, ya que la cantidad de hierro absorbida funcionalmente por el tracto gastrointestinal está influenciada por una gran cantidad de factores. Aunque la pérdida de hierro a través de las vías inducidas por el ejercicio como la sudoración, la hematuria y la hemorragia gastrointestinal, puede ser pequeña, los atletas las sufren con frecuencia y pueden tener un impacto acumulativo en el estado del hierro. Además, es probable que el reciclaje de hierro después de la hemólisis inducida por el ejercicio se vea obstaculizado por las elevaciones de hepcidina posteriores al ejercicio, lo que da como resultado una alteración del metabolismo/pérdidas del hierro, que pueden agravarse aún más por la respuesta inflamatoria asociada con la hemólisis en sí. En consecuencia, es probable que la población atlética tenga una mayor demanda de hierro en comparación con una población sedentaria. Por ejemplo, los atletas de resistencia de élite presentaron una reducción del 25-40% en la sFer después de un período de entrenamiento intenso de 3 semanas, a pesar de consumir 13-18 mg de hierro/día en la dieta. 

Por ello, aumentar la ingesta de hierro en la dieta (idealmente en ausencia de los inhibidores de la absorción de hierro antes mencionados) sigue siendo el tratamiento inicial y más conservador para la DH, y puede optimizarse cuando la ingesta se alinea con los períodos de tasas de absorción óptimas.

MOMENTO ÓPTIMO PARA LA INGESTA DE HIERRO

El papel específico de la hepcidina es suprimir la absorción y el reciclaje del hierro de la dieta a través de su interacción con el único exportador de hierro celular conocido del cuerpo, la ferroportina, lo que restringe el movimiento del hierro de la dieta hacia la circulación sistémica. Entre 3 y 6 h después del ejercicio, en respuesta a las elevaciones de la citocina inflamatoria IL-6, aumenta transitoriamente la hepcidina. Esta respuesta a la hepcidina se ha estudiado predominantemente en deportes de resistencia, aunque también se ha confirmado en las carreras por intervalos (que recuerda más a los deportes de equipo) y, más recientemente, después de deportes de resistencia. Esta investigación revela consistentemente aumentos significativos (2-7 veces) en la hepcidina 3 h después del ejercicio, influenciados predominantemente por la duración del ejercicio, las concentraciones de sFer antes del ejercicio y la expresión de IL-6 después del ejercicio, a diferencia del tipo de ejercicio realizado. 

McCormick et al. investigaron la influencia aguda del ejercicio en la absorción de hierro y encontraron que existe una ventana abierta inmediatamente posterior al ejercicio, antes de la elevación máxima de los niveles de hepcidina. Según los autores, lo más estratégico en atletas vulnerables a la DH, es consumir la mayor parte de su ingesta diaria de hierro (de los alimentos o suplementos orales) dentro de los 30 minutos después del ejercicio matutino para maximizar la cantidad de hierro que absorben.

SUPLEMENTACIÓN ORAL DE HIERRO

La suplementación con hierro por vía oral suele ser la primera vía de la terapia de reemplazo de hierro más allá de la intervención nutricional, ya que es barata, no invasiva y muestra una eficacia positiva en el tiempo. Investigaciones anteriores informan que un programa de hierro oral que ofrece ~ 100 mg de sulfato ferroso/ día puede aumentar las reservas de un atleta entre un 30% y un 50% durante un período de 6 a 8 semanas. Las dosis diarias de 60 a 120 mg de hierro elemental continuadas durante dos meses, se recomiendan comúnmente a los atletas con DH. No está claro si los efectos secundarios relacionados con el hierro demuestran una relación dependiente de la dosis, aunque la absorción del hierro es mayor con dosis más bajas, lo que reduce la cantidad de hierro no absorbido en la luz intestinal responsable de la irritación gastrointestinal. Por ejemplo, se ha demostrado que la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales es un 40% menor en mujeres que recibieron suplementos de 100 mg de hierro en comparación con 200 mg de hierro. Otros datos sugieren que los efectos secundarios pueden ser menos frecuentes con dosis orales < 50 mg de hierro, sin embargo, esta relación dependiente de la dosis sigue siendo incierta. En cambio, la creciente investigación indica que las dosis diarias alternas son más eficientes y mejor toleradas que la dosis diaria convencional, y logran un equilibrio entre la absorción óptima y la tolerabilidad. 

En el mercado, existen muchas preparaciones de hierro oral que varían ampliamente en dosis, forma química (forma ferrosa o férrica) y forma galénica (liberación inmediata o prolongada). Las sales ferrosas que incluyen sulfato ferroso, gluconato ferroso y fumarato ferroso son las  más utilizadas en la práctica clínica. Las preparaciones mencionadas anteriormente son rentables, tienen una biodisponibilidad uniformemente buena (entre el 10 y el 15%) y son de 3 a 4 veces más biodisponibles que las preparaciones de hierro férrico (porque el hierro férrico debe reducirse a una forma ferrosa para ingresar en las células de la mucosa intestinal). 

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios que exploran la suplementación con hierro en poblaciones de deportistas han utilizado sales ferrosas. El sulfato ferroso se considera el tratamiento ideal de hierro oral y, por lo tanto, es la terapia de hierro oral más comúnmente prescrita. Sin embargo, el uso de esta forma está principalmente limitada por los efectos secundarios gastrointestinales que se informan con frecuencia, incluidos síntomas como dolor, náuseas, vómitos, malestar/plenitud abdominal, estreñimiento y diarrea. Dado que la administración de suplementos de hierro por vía oral requiere un compromiso relativamente a largo plazo (4 a 12 semanas), tales efectos secundarios pueden llevar al incumplimiento, lo que podría hacer que el tratamiento sea menos eficaz. Un metaanálisis reciente informó que la suplementación diaria con sulfato ferroso (20-222 mg) se asoció con una razón de probabilidades de 2.6 veces la aparición de efectos secundarios gastrointestinales, en comparación con el placebo o el hierro intravenoso. 

Más allá de las sales ferrosas simples, se han desarrollado varias formulaciones de hierro oral para mejorar la tolerabilidad intestinal, sin comprometer la biodisponibilidad. Los quelatos de aminoácidos de hierro son teóricamente los más ventajosos, porque los quelatos evitan que el hierro se una a los inhibidores de la dieta en las comidas mixtas. El hierro unido a un quelato lipofílico produce una estructura inorgánica que se absorbe intacta en las células mucosas del intestino, antes de hidrolizarse en sus componentes, y se cree que protege contra los efectos secundarios gastrointestinales negativos. El quelato de bisglicinato ferroso  es altamente estable y fácilmente biodisponible, con estudios recientes que demuestran un malestar gastrointestinal reducido en asociación con una tasa de absorción de 4 a 5 veces mayor en comparación con el sulfato ferroso en presencia de fitatos. También se han desarrollado preparaciones de liberación prolongada, como el carbonilo de hierro y los complejos polisacárido-hierro (IPC), para mejorar la tolerabilidad de la terapia con hierro oral. Estas formulaciones de liberación prolongada implican un complejo polimérico que rodea a los iones Fe2+ para formar una matriz que controla su disponibilidad en secciones específicas del tracto gastrointestinal. 

¿CUÁL ES EL PROTOCOLO ÓPTIMO DE TRATAMIENTO ORAL EN DEPORTISTAS?

La absorción de hierro y, por lo tanto, la eficacia de los suplementos de hierro por vía oral, está inherentemente gobernada por la hepcidina y sus reguladores que la presiden. Se ha establecido previamente que la absorción de hierro se suprime hasta 24 h después del consumo de una dosis de hierro >40 mg, probablemente como resultado tanto del mecanismo de bloqueo de la mucosa como de la influencia de las elevaciones homeostáticas de hepcidina. Como tal, una proporción sustancial del hierro ingerido durante este período de 24 h después de una dosis previa de hierro, o durante períodos de hepcidina elevada, puede permanecer sin absorber, lo que representa un recurso perdido. Además, la falta de absorción en el intestino podría ser la base de los efectos secundarios gastrointestinales negativos por mantener el hierro ionizado dentro de la luz intestinal. 

Recientemente se ha investigado la efectividad relativa de varios regímenes de suplementación, específicamente, suplementación diaria, en días alternos y dividida en días.  

La investigación emergente indica que la suplementación oral en días alternos, puede ser una manera efectiva de reponer las reservas de hierro, aumentar la absorción fraccionada, reducir la irritación gástrica y aumentar los niveles de hemoglobina de manera comparable a la suplementación diaria de hierro oral. La razón principal para la suplementación en días alternos es evitar la marcada supresión local de la captación intestinal de hierro por las células epiteliales 24 h después del consumo de una dosis de hierro >40 mg. En segundo lugar, existe la preocupación de que el hierro oral soluble pueda ser destructivo para la microbiota y que el hierro luminal pueda ser un factor de riesgo para la señalización inflamatoria. En consecuencia, una exposición menos frecuente puede prevenir estos efectos secundarios indeseables. Recientemente, Steffen et al. fueron los primeros en usar isótopos de hierro para comparar la absorción de hierro de los suplementos orales de hierro administrados en días consecutivos versus alternos. Sorprendentemente, estos autores encontraron ~ 34% más absorción fraccionada y acumulativa de hierro en mujeres que se suplementaron con 60 mg de hierro en días alternos durante 28 días en comparación con las mujeres que se suplementaron con 60 mg de hierro al día durante 14 días. También informaron que la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales fue mayor con la dosificación diaria consecutiva.

Estos resultados alentadores llevaron a McCormick et al. a realizar un protocolo de suplementación de hierro en días alternos en una población atlética para evaluar su efectividad. Sus hallazgos sugieren que la respuesta de la  sFer de los atletas de resistencia a un protocolo de suplementación oral en días alternos es comparable a la suplementación diaria de hierro, a pesar de una dosis total 50% menor de hierro elemental. Por lo tanto, aunque este cuerpo de investigación desafía la práctica actual, corrobora que la suplementación con hierro en días alternos es una estrategia sólida que aborda los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la suplementación.

OTRAS ESTRATEGIAS DE ADMINISTRACIÓN PARA ATLETAS

Además de la vía parenteral, que tiene una lata eficacia, la investigación contemporánea está siguiendo nuevas estrategias que evitan el intestino, sin el procedimiento invasivo de la administración intravenosa. La suplementación con hierro transdérmico ha sido identificada como una de estas estrategias potenciales, que se sugiere que es capaz de administrar hierro a través de la piel, evitando los efectos secundarios de la suplementación por vía oral, lo que la convierte en una perspectiva potencial favorable para los atletas con DH. Sin embargo, el desafío principal asociado con la administración transdérmica es la propiedad de barrera de la piel y, por lo tanto, para desarrollar con éxito un sistema terapéutico transdérmico, se necesita un compuesto de hierro seguro de bajo peso molecular. Además, las sales de hierro monoméricas, como las que se encuentran en los suplementos de hierro orales, no son adecuadas ya que si penetraran a través de la piel, liberarían grandes cantidades de hierro libre a la sangre, lo que puede provocar estrés oxidativo y desnaturalización de las proteínas plasmáticas. Recientemente, ha habido una gran cantidad de patentes de diseño para invenciones transdérmicas para administrar hierro terapéuticamente a pesar de la evidencia empírica limitada que atestigua su eficacia. Por lo tanto, deben evitarse las invenciones transdérmicas hasta que se demuestre una evidencia más concluyente sobre su eficacia.

A pesar de un número limitado de estudios que investigan la eficacia de los mecanismos de liberación de hierro transdérmico, el pirofosfato férrico (FPP) se ha identificado como una fuente de hierro adecuada para la administración transdérmica, ya que no libera hierro libre, si no que transfiere directamente el hierro a  la transferrina y es capaz de  desencadenar la transferencia de hierro entre moléculas de transferrina y entre transferrina y ferritina. Desafortunadamente, su alto peso molecular (745 Da) y su hidrofilicidad han resultado en una mala permeabilidad pasiva a través de la piel.  evitaría cualquier efecto secundario GI y podría ser aplicable a un entorno deportivo.

McCormick et al. También ha investigado la efectividad de la suplementación diaria de hierro oral, en comparación con la suplementación diaria de hierro transdérmico, utilizando un parche de hierro transdérmico disponible comercialmente durante 8 semanas. Los resultados demostraron que el uso diario de un parche de hierro comercial durante esta duración (según la recomendación del fabricante) no aumentó significativamente las reservas de hierro en los 14 corredores de resistencia suplementados con el parche de hierro. Además, a las 6 semanas, el grupo suplementado con hierro oral tenía un sFer ~ 15 μg L-1 mayor en comparación con el grupo del parche de hierro. En consecuencia, está claro que se necesita más investigación sobre la administración y los métodos asociados con la suplementación con hierro transdérmico. 

En conjunto, esta revisión ha propuesto algunos enfoques definidos de suplementación con hierro oral para los atletas, con unos puntos clave claros y un algoritmo de decisión:

PUNTOS CLAVE

1. La ingesta de hierro consumida por la mañana y en las proximidades (30 min) del cese del ejercicio puede hacer un uso estratégico de una posible "ventana abierta" a corto plazo para aumentar la absorción de hierro, antes del aumento de los niveles de hepcidina.

2. La suplementación oral con hierro en días alternos, puede ser una estrategia eficaz para abordar los efectos secundarios gastrointestinales negativos.

3. El médico deportivo podría considerar la administración de hierro por vía parenteral cuando se requieran mejoras rápidas en las reservas de hierro, cuando las complicaciones gastrointestinales hagan que la terapia oral con hierro no sea práctica o cuando el estado del hierro no responda al tratamiento oral y haya progresado hasta afectar la función de la hemoglobina (es decir, anemia).