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24/04/2019 Berberina y agracejo: una revisión clínica
El agracejo (Berberis vulgaris L.) es una planta que se encuentra en Asia y Europa. La berberina es el alcaloide más importante de esta planta y está presente en raíces,  tallo y corteza y en muchas otras plantas, como otras especies de Berberis (Berberis aristata L., Berberis croatica L., Berberis aquifolium L.), Coptis (Coptis chinensis L., Coptis japonica L.) e Hydrastis (Hydrastis Canadensis L.). En  B. vulgaris, además de berberina, tiene muchos otros compuestos que incluyen acantina, berberrubina, bargustanina, bervuleina, berbamina, beriambina, columbamina, magnoflorina, lambertina, ácido ascórbico, vitamina K, flavonoides, triterpenos y cumarinas. Es importante saber que algunas actividades de esta planta pueden deberse a otras sustancias y no solo a la berberina.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
BIODISPONIBILIDAD
La berberina tiene una absorción intestinal pobre y baja biodisponibilidad. La formación de agregados en el medio ácido del estómago y del intestino delgado, la  interacción con las glicoproteínas P (Gp-P) y la distribución en el hígado, son las principales barreras de la berberina en la administración oral.
 
Esta baja biodisponibilidad limita el uso clínico de la berberina aunque se han probado diferentes estrategias. En humanos, un estudio clínico en 69 pacientes con diabetes tipo 2 demostró que la administración conjunta de berberina (1.000 mg / día) con silimarina (un inhibidor de la Gp-P; 210 mg / día) es más efectiva que la berberina sola en la reducción de la HbA1c. La silimarina sola influye en la HbA1c, y una mejor efectividad de la combinación de la berberina con silimarina podría deberse a un efecto aditivo y no a un resultado de una mejor biodisponibilidad de la berberina.

El quitosano (chitosan) también mejora la absorción de la berberina mediante la regulación de las uniones estrechas, muestra propiedades mucoadhesivas, mejorando  el mantenimiento del fármaco en la superficie de la mucosa.

Los liposomas, microemulsiones y micelas son las estrategias más utilizadas en la industria farmacéutica. Estas formulaciones mejoran la solubilidad y la permeabilidad de la sustancias en el tracto gastrointestinal, aumentan la endocitosis y mejoran el transporte de la sustancia desde el tracto gastrointestinal hasta el sistema linfático. Una formulación de microemulsión oral de berberina resultó 6,47 veces de mayor biodisponibilidad oral en ratas. Otro estudio utilizó un sistema de administración de micelas inversas anhidras provisto a través de la liofilización de una emulsión de agua en aceite; se demostró en ratones un aumento de 2,4 veces en la biodisponibilidad oral de la berberina.
 
DISTRIBUCIÓN
Los estudios en animales muestran que tiene una alta distribución tisular, distribuyéndose rápidamente en el hígado, los riñones, el cerebro, el corazón, los músculos, los pulmones, el páncreas y el tejido adiposo. 

METABOLISMO
Los estudios clínicos han demostrado que el CYP2D6 es el principal citocromo humano P450 (CYP) para la producción de metabolitos de berberina, seguido del CYP1A2, 3A4, 2E1 y CYP2C19. Por lo tanto, el CYP2D6 tiene un papel importante en el metabolismo de la berberina, y la farmacogenética del CYP2D6 y las interacciones entre medicamentos deben considerarse en la administración de esta. Después de someterse a la desmetilación en fase I, los metabolitos de berberina se conjugan con ácido glucurónico o ácido sulfúrico y forman metabolitos de fase II, que serán excretados por la bilis y la orina.

INTERACCIONES CON FÁRMACOS
Efecto de la berberina en los CYP y la Gp-P
Muchos estudios in vitroy en animales han reportado interacciones entre la berberina y los CYP o Gp-P.  Esta posible interacción debe considerarse cuando la berberina o los productos que contienen berberina se administran simultáneamente con sustratos de CYP2D6, CYP2C9 o CYP3A4. La dosis habitual de berberina oscila entre 100 y 300 mg , y no está claro si 100 mg tiene un efecto significativo en las actividades de CYP2D6, CYP2C9 o CYP3A4. En un estudio en animales, el efecto de la berberina en la actividad de los CYP muestra un efecto dependiente de la dosis.
 
ESTUDIOS CLINICOS EN DIFERENTES SISTEMAS DE ÓRGANOS

1.ENDOCRINO
a.Diabetes
Los estudios en animales han mostrado efectos hipoglucemiantes prometedores, y se han propuesto varios mecanismos para la actividad antidiabética de la berberina, incluyendo el aumento de la sensibilidad a la insulina, la modulación de la microbiota intestinal, la activación de la vía AMPK, estimulando la glucólisis en células del tejido periférico, inhibiendo la gluconeogénesis en el hígado, aumentando el transportador de glucosa y regulando al alza la expresión del ARN del receptor de lipoproteínas de baja densidad hepática.

El ensayo clínico más grande sobre el efecto hipoglucemiante de la berberina es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado en paralelo que se realizó entre junio de 2015 y octubre de 2018 en 300 pacientes. Restamos a la espera de la publicación de datos. 

En otro estudio piloto, para evaluar la eficacia y seguridad de la berberina en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se asignó a 84 adultos con diabetes mellitus tipo 2 recién diagnosticados para tratar con metformina o berberina (0,5 g, 3 veces al día) durante 3 meses. El efecto hipoglucemiante de la berberina fue comparable con la metformina. Los niveles de la HbA1c disminuyeron en el grupo de la berberina. En este estudio, la berberina también redujo la HbA1c en pacientes con diabetes mal controlada de 8.1 ± 0.2% a 7.3 ± 0.3% (p <0.001). Veinte de los pacientes (34.5%) experimentaron efectos adversos gastrointestinales transitorios.

En una revisión sistemática, se incluyeron 14 ensayos controlados aleatorios con 1.068 participantes, y los resultados de estos estudios se sometieron a un metanálisis. Se ha llegado a la conclusión de que la berberina parece ser eficaz en el tratamiento de la hiperglucemia y la dislipidemia en pacientes diabéticos y que no tiene efectos adversos graves. Sin embargo, debido a la baja calidad metodológica, el número limitado de ensayos y el tamaño pequeño de la muestra, estas evidencias deben interpretarse cuidadosamente. Otra ventaja es que la berberina no presenta reacciones adversas graves. 

b.Síndrome de ovarios poliquísticos
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una afección endocrina prevalente con importantes consecuencias endocrinas, cardiovasculares y metabólicas. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina tienen un papel clave en la patogénesis del SOP que se caracteriza por disfunción ovulatoria, hiperandrogenismo y presencia de ovarios poliquísticos.
 
La berberina es un sensibilizador eficaz de la insulina y tiene propiedades similares a la metformina. La berberina se ha utilizado para recuperar la resistencia a la insulina y para mejorar la inducción de la ovulación en pacientes con SOP. La administración de berberina sola (0,4 g tres veces al día durante 4 meses) ha mejorado la tasa de ovulación y el patrón menstrual en 102 pacientes anovulatorias con SOP. La berberina también disminuyó la resistencia a la insulina, CT, TG, LDL-C y globulina fijadora de hormonas sexuales en mujeres con SOP de peso normal.
En un ensayo clínico aleatorizado en 150 mujeres infértiles con SOP sometidas a tratamiento de FIV, se evaluaron los efectos clínicos, endocrinos y metabólicos de la berberina en comparación con la metformina en mujeres con SOP consideradas para la FIV. Tres meses de tratamiento con metformina o berberina antes del ciclo de la FIV redujeron la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica grave y aumentaron la tasa de embarazos. Además, el tratamiento con berberina, en comparación con la metformina, se asoció con menos efectos adversos gastrointestinales y en la reducción de los parámetros lipídicos y el IMC.
 
2.EFECTOS CARDIOVASCULARES
a.Síndrome metabólico
El síndrome metabólico se caracteriza por un grupo de anomalías metabólicas que incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2. En los últimos años, muchos estudios han proporcionado evidencia de los efectos protectores de varias plantas medicinales frente el síndrome metabólico, incluidas la vid (Vitis vinifera L.), la cayena (Capsicum annuum L.),el mangostán (Garcinia mangostana L.), el azafrán (Crocus sativus L.) , la canela (Cinnamomum verum L.), el romero (Rosmarinus officinalis L.) y el ajo (Allium sativum L.).

La administración de berberina (500 mg antes de las comidas durante 3 meses) en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 24 pacientes con síndrome metabólico condujo a una mejoría del síndrome y una reducción de la presión arterial sistólica, reducción de la circunferencia de la cintura y reducción de triglicéridos y secreción de insulina. Después de 3 meses de tratamiento con berberina en dosis más pequeñas (0,3 g tres veces al día), todavía se podía continuar mejorando la sensibilidad a la insulina.

b.Efecto hipolipemiante
Las estatinas son fármacos de primera elección en pacientes hipercolesterolémicos. Sin embargo, entre el 10% y el 15% de los pacientes son intolerantes a las estatinas, incluso a dosis bajas. La berberina se ha identificado como molécula eficaz para reducir el colesterol por varios mecanismos. 

Hay tres revisiones sistemáticas en ensayos controlados aleatorios sobre los efectos hipolipemiantes de la berberina. El análisis de estos ensayos clínicos mostró que la administración de berberina produjo una reducción significativa en los niveles de colesterol total, TG y LDL-c y un aumento notable en las HDL-c. 

3.ACTIVIDAD ANTICANCERÍGENA
Se ha demostrado que la berberina tiene un amplio espectro de actividades citotóxicas en numerosas células cancerosas, incluido el cáncer colorrectal, mama, de ovario, de páncreas y leucemia entre otros. La berberina previno el crecimiento, la migración y la invasión in vitroe in vivode células de cáncer colorrectal mediante la inhibición de las vías de señalización STAT3-MMP-2 / MMP-9 y COX-2 / PGE2-JAK2. A pesar de los numerosos estudios in vitroy algunos estudiosin vivo que se han realizado sobre las actividades anticancerígenas y quimiopreventivas, existen pocos estudios clínicos en humanos sobre el efecto anticancerígeno en la berberina. En un estudio aleatorizado, doble ciego, en 90 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), se evaluaron los efectos protectores de la berberina sobre la lesión pulmonar inducida por radiación (RILI) en pacientes (CPNM) tratados con radioterapia. La incidencia de RILI fue significativamente menor en el grupo de CPNM a las 6 semanas y 6 meses en comparación con el grupo de control (45,2% frente a 72,1% y 35,7% frente a 65,1%, respectivamente. La berberina también ha demostrado ser efectiva en los síntomas intestinales agudos inducidos por la radiación abdominal o pélvica. 

4.TRACTO GASTROINTESTINAL
a.   Antidiarreico
La berberina se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de la diarrea y la gastroenteritis en China durante mucho tiempo. Varios efectos farmacológicos, incluida la inhibición de la contracción del músculo liso, la inhibición de la acumulación de fluido intestinal y la secreción de iones, antiinflamatorios y antimicrobianos pueden contribuir al efecto antidiarreico de la berberina. Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado una buena mejoría clínica en la diarrea infecciosa y el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 196 pacientes con síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D), la administración diaria de 400 mg de berberina dos veces al día durante 8 semanas redujo los síntomas del SII-D, incluida la reducción de la frecuencia del dolor abdominal (p <0,01), la frecuencia de diarrea (p = 0,032) y la necesidad urgente de la frecuencia de defecación.

b.   Antibacteriano
Se ha demostrado que la berberina tiene actividad antibacteriana contra varias bacterias, como Actinobacillus pleuropneumoniae L., Shigella dysenteriae L., Streptococcus agalactiae L. Helicobacter pylori L. La berberina tiene un efecto sinérgico con algunos antibióticos comunes, y esto sugiere el uso potencial de la berberina en combinación con otros antibióticos como una herramienta terapéutica eficaz para las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos. 
 
TOXICOLOGÍA
En general, la berberina ha mostrado una toxicidad y efectos secundarios muy bajos en estudios con animales. En los seres humanos, algunos estudios clínicos informaron solo reacciones gastrointestinales leves, como diarrea o estreñimiento. Hay algunos informes que indican que la berberina puede causar kernicterus en niños con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. 

CONCLUSIÓN
B. vulgaris y su principio activo, la berberina, tienen varias propiedades farmacológicas y aplicaciones terapéuticas multiespectro. Un número relativamente grande de estudios clínicos mostrados en esta revisión muestran sus actividades terapéuticas en el tratamiento de diferentes enfermedades, como diabetes, hiperlipidemia, cáncer, hipertensión, síndrome metabólico, síndrome de ovario poliquístico en sujetos humanos. Para otras enfermedades como el cáncer, la hipertensión y el accidente cerebrovascular, los ensayos clínicos disponibles son escasos, y se necesitan más estudios clínicos para posicionar la berberina en el tratamiento de estas afecciones. 
 
Imenshahidi M, Hosseinzadeh H. Berberine and barberry (Berberis vulgaris): A clinical review. Phytother Res. 2019 Mar;33(3):504-523.

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