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14/02/2019 Productos naturales, minerales y medicamentos de venta libre como terapias complementarias a los antidepresivos
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad mental relativamente frecuente con una prevalencia de por vida de aproximadamente el 12%. Desafortunadamente, la eficacia de los antidepresivos (AD) actualmente disponibles es moderada. De acuerdo con los resultados de varios ensayos controlados aleatorios (incluido el estudio STAR * D), el primer ensayo con un agente antidepresivo produce una "respuesta" en solo alrededor del 50% de los pacientes con TDM, y, dentro de ese grupo, produce "remisión" en solo el 30 a 40% de los pacientes. Además, las investigaciones realizadas en la práctica clínica han arrojado resultados aún más alarmantes: se ha encontrado que la proporción de remitentes es solo del 15 al 35%. Sin embargo, es probable que la identificación y resolución apropiadas de las causas / factores en la integridad del tratamiento de los AD (p. ej., bipolaridad oculta; pérdida de adherencia; indicación de dosis terapéuticas; metabolismo rápido de los AD debido a las variantes genéticas especiales del citocromo (CYP) P450 enzimas; comorbilidades somáticas y / o psiquiátricas, como el hipotiroidismo) puede reducir las proporciones de no respondedores reales o respondedores parciales en la práctica clínica.

Debido a la limitada eficacia del tratamiento con los AD administrados, varias estrategias, como el ajuste de la dosis del agente administrado, sustitución por otro AD, añadiendo un segundo AD al AD ya administrado, el uso simultáneo de psicoterapia o terapia electroconvulsiva con tratamiento con corriente eléctrica o AD con electricidad. Otra forma de tales estrategias es el "aumento" (o "tratamiento adjunto"), lo que significa la administración de un medicamento que no se considera un antidepresivo en sí mismo (por ejemplo, antipsicóticos de segunda generación, litio, hormonas tiroideas, buspirona o agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos) como complemento al tratamiento de los AD. Las estrategias de aumento para el tratamiento estándar de los AD también pueden implicar el uso de nutracéuticos (como vitaminas, minerales, plantas). Si consideramos el creciente cuerpo de evidencia sobre el papel de la dieta en la salud mental y también de las intervenciones dietéticas en el tratamiento de diversas enfermedades mentales, podemos concluir que una nueva disciplina, llamada 'psiquiatría nutricional' ha surgido en los últimos años. En línea con esto, varios artículos de investigación y revisiones se han publicado recientemente sobre la eficacia de los nutracéuticos en la monoterapia o terapia complementaria del TDM. Algunos investigadores suponen que la administración de una combinación de nutracéuticos puede ser más beneficiosa que la administración de uno solo. En consecuencia, se han lanzado recientemente estudios clínicos para evaluar la eficacia de las combinaciones de nutracéuticos como un tratamiento complementario para los AD en pacientes con TDM.
 
ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 (AGPI ω-3)
Se han propuesto varios mecanismos neurofisiológicos para explicar los efectos beneficiosos de los AGPI ω-3 en la depresión, tales como la influencia de la fluidez y la integridad de la membrana celular, la inhibición de las citocinas proinflamatorias, el incremento la expresión del BDNF, modulando la transmisión en sistemas monoaminérgicos e influyendo en la actividad del eje hipotalámico-hipofisario suprarrenal (HHS).

Se han llevado a cabo varios ensayos aleatorios controlados (RTC) con placebo para determinar la efectividad de la terapia exclusiva con AGPI o como coadyuvante en el tratamiento farmacológico del TDM. En los últimos años se han publicado varios metanálisis (incluida una revisión Cochrane) de esos RTC, así como críticas sobre esos metanálisis. El metaanálisis más reciente incluye 10 RTC (publicados entre 2002 y 2016; número total de pacientes= 415) en la eficacia de los AGPI ω-3 en el tratamiento coadyuvante del TDM y se ha confirmado la eficacia de la suplementación con ω-3. Algunos resultados sugieren que los productos con mayor contenido de EPA (formulaciones que contienen EPA > 50-60%) son más efectivos.

Es importante tener en cuenta que la conversión de ácido α-linolénico en EPA y DHA es muy limitada en los humanos. La fuente natural más importante de EPA y DHA es el pescado y el marisco.
 
AZAFRÁN
El azafrán tiene efectos antioxidantes y antiinflamatorios además de su impacto en la actividad del eje HHS. Además, es un antagonista de los receptores 5-HT2c, lo que también se aplica a algunos AD bien conocidos (mirtazapina, agomelatina, fluoxetina). Además, tiene efectos neuroprotectores y de mejora de la neurogénesis a través de la inducción de la expresión del BDNF y algunos resultados indican que también actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina, dopamina y serotonina.

Tres estudios han demostrado que el extracto de azafrán es más efectivo que el placebo en el tratamiento del TDM, la ansiedad y la depresión mixtas. En un estudio aleatorizado, doble ciego, se descubrió que el azafrán era más efectivo que el placebo para reducir los síntomas de la depresión posparto de leve a moderada. De acuerdo con los resultados de varios RTC realizados hasta ahora, la eficacia antidepresiva del azafrán parece ser comparable a (es decir, igual a) la eficacia de los agentes farmacológicos clásicos, como la imipramina, fluoxetina y citalopram, en pacientes con TDM(o distintas subpoblaciones de ellos, por ejemplo, depresión postparto; el TDM con enfermedad de la arteria coronaria; TDM con ansiedad).

Otros estudio se centró en la seguridad de la administración conjunta de azafrán con ISRS, en lugar de en su eficacia. Los autores de ese estudio encontraron que 4 semanas de tratamiento concomitante con azafrán e ISRS no causaron cambios en una amplia gama de parámetros bioquímicos. 
 
TRIPTÓFANO Y 5-HIDROXITRIPTÓFANO
Los resultados de la mayoría de los estudios relacionados con estas sustancias se publicaron entre mediados de los años sesenta y los noventa. Desafortunadamente, varios estudios incluyeron no solo pacientes con TDM, sino también pacientes con depresión bipolar o con trastorno esquizofrénico y los tamaños de muestra fueron frecuentemente bajos. Se compararon la eficacia del 5HTP y el triptófano con placebo en algunas de estas investigaciones o con varios antidepresivos. (como tranilcipromina; clomipramina; imipramina; fluvoxamina; fluoxetina) en otros. Además, se llevaron a cabo algunos estudios para evaluar la eficacia del L-triptófano y el 5-HTP como un tratamiento complementario a los AD. Algunas investigaciones encontraron que la monoterapia con 5-HTP o L-triptófano es más efectiva que el placebo en el tratamiento de la depresión. Los efectos secundarios leves, como la sedación y la boca seca, se reportaron en el caso del triptófano, mientras que en el caso del 5-HTP se notificaron dolores de cabeza, insomnio y palpitaciones. Además, se deben mencionar dos tipos de eventos adversos graves, el síndrome de serotoninérgico y el síndrome de eosinofilia-mialgia. El síndrome de serotoninérgico puede evolucionar cuando se agrega triptófano o 5-HTP a medicamentos con actividad serotonérgica (por ejemplo, varios tipos de antidepresivos o algunos opiáceos).
 
S-ADENOSIL-L-METIONINA (SAM)
La mayoría de los estudios en humanos han encontrado que la SAM tiene efectos positivos significativos en los síntomas depresivos. La gran mayoría de los estudios la eficacia de SAM no fue inferior (o superior) a la de los antidepresivos en el tratamiento de los síntomas depresivos. Los resultados de los metanálisis sugieren que la eficacia antidepresiva de SAM es comparable a la eficacia antidepresiva de los AD
 
CURCUMINA
Según los artículos de revisión recientemente publicados, la curcumina tiene efectos beneficiosos contra los síntomas depresivos en esos modelos preclínicos. De hecho, su eficacia es comparable a la de los AD tradicionales. Vale la pena señalar que los metanálisis enfatizaron el perfil de seguridad y buena tolerabilidad de la curcumina
 
VITAMINA D
Se han realizado numerosas investigaciones epidemiológicas con varios diseños (corte transversal, retrospectivo, y longitudinal) para estimar la asociación entre el estado de la vitamina D y el riesgo de depresión. Además, se han publicado dos metaanálisis de esos estudios, ambos en 2013. La mayoría de las investigaciones transversales encontraron una asociación entre los bajos niveles de vitamina D y un mayor riesgo de depresión / síntomas depresivos.

La eficacia de la administración de vitamina D contra los síntomas depresivos también ha sido evaluada por varios RTC y cuatro metanálisis. En general, las conclusiones finales de esos metanálisis no apoyan las acciones antidepresivas de la suplementación con vitamina D (sin embargo, es importante tener en cuenta que la mayoría de los estudios se realizaron en sujetos clínicamente no deprimidos con niveles normales de vitamina D). Sin embargo, de acuerdo con los resultados del metanálisis de Shaeter et al., se encuentra que la suplementación con vitamina D tiene un efecto antidepresivo moderado pero significativo. Hay una escasez de estudios sobre la eficacia de la administración coadyuvante de vitamina D a la terapia con AD estándar. En uno de esos estudios, los participantes (n = 42) con TDM recibieron vitamina D más fluoxetina o placebo más fluoxetina durante ocho semanas. Los resultados sugirieron que la administración coadyuvante de vitamina D (en comparación con el placebo) es efectiva en el aumento de la terapia con ISRS. Sobre la base de los resultados de esos estudios, Sarris et al. concluyeron que las pruebas actuales apoyan el uso complementario de la vitamina D con antidepresivos en el tratamiento del TDM. 
 
FOLATOS, ÁCIDO FÓLICO
El efecto antidepresivo de la administración de folato per se es sugerido por varias investigaciones preclínicas. Los efectos antidepresivos se han probado en varios estudios en humanos con varios diseños. En algunos de estos estudios -además del folato- también se administraron otros miembros de la familia de la vitamina B (por ejemplo, la vitamina B6, B12). En un estudio se descubrió que el uso complementario de la combinación de vitaminas B6, B12 y ácido fólico era seguro y efectivo (en comparación con el placebo) para mejorar la respuesta al tratamiento con AD durante 52 semanas (pero no aumentó la eficacia del tratamiento de AD de 12 semanas). Además, las recaídas de individuos que habían experimentado una remisión a las 12 semanas fueron menos frecuentes entre las tratadas con vitaminas que las tratadas con placebo. Finalmente, un metaanálisis muy reciente, llegó a la conclusión de que el ácido fólico a dosis bajas (<5 mg / día) y el metilfolato a una dosis de 15 mg/día son coadyuvantes efectivos de los ISRS en el tratamiento del TDM.
 
SELENIO
Algunas investigaciones han demostrado que el suministro de Se tiene efectos beneficiosos en el estado de ánimo o podría prevenir la depresión posparto, mientras que otros no han podido confirmar un efecto definitivo positivo de la suplementación con Se en los síntomas depresivos. Los efectos biológicos de varias formas de Se (tanto orgánicas como inorgánicas) pueden ser marcadamente diferentes (e incluso opuestas), lo que puede causar dificultades en la interpretación y comparabilidad de los resultados de diversos estudios preclínicos y en humanos.
 
MAGNESIO
La administración de Mg es capaz de mejorar los efectos antidepresivos de algunos AD (imipramina, citalopram, fluoxetina, tianeptina, bupropión), pero no todos (reboxetina), en pruebas preclínicas de depresión.

Se han realizado estudios de intervención en humanos para evaluar la posible actividad antidepresiva del Mg. Desafortunadamente, la mayoría de esas investigaciones se llevaron a cabo en subpoblaciones especiales (por ejemplo, pacientes ancianos con depresión y diabetes mellitus tipo 2 e hipomagnesemia; sujetos deprimidos con hipomagnesemia; mujeres posparto sin depresión o mujeres con fibromialgia) lo que excluye la extensión de sus conclusiones a la población general con TDM. 

INOSITOL
El inositol es el precursor del fosfatidilinositol (PI), que es uno de los principales constituyentes de las membranas celulares de las neuronas. El PI y sus derivados, así como el trifosfato de inositol (IP3), participan en la operación de un importante sistema de mensajería secundaria intracelular activado por receptores acoplados a proteínas G. Varios tipos de receptores que pertenecen a diferentes sistemas de neurotransmisores (por ejemplo, receptores adrenérgicos α1, serotonérgicos 5-HT1C y 5-HT2 y dopaminérgicos D1) están acoplados a las proteínas Gq.

El tratamiento con inositol para el TDM parece ser efectivo de acuerdo con los resultados del único estudio realizado hasta el momento. Desafortunadamente ese estudio tiene algunas deficiencias metodológicas, por ejemplo, la muestra del estudio consistió en sujetos depresivos unipolares y bipolares y tenía un tamaño de muestra pequeño (n = 28). En línea con los metaanálisis recientemente publicados, pudimos identificar solo dos artículos sobre la eficacia del tratamiento adyuvante con inositol a la terapia estándar con AD. Ninguno de esos estudios sugirió que el inositol tendría ningún efecto beneficioso como tratamiento complementario.
 
CITICOLINA (CITIDINA-5'-DIFOSFOCOLINA; CDP-COLINA)
Pudimos identificar solo un estudio sobre la eficacia del tratamiento con citicolina adjunto a la terapia con AD estándar en el TDM. A los participantes en ese RTC se les administró citalopram y citicolina o citalopram y placebo. Se observaron mejoras significativamente mayores en el grupo de citicolina en comparación con el grupo de placebo después de 2, 4 y 6 semanas de tratamiento. Además, la proporción de remisiones en la semana 6 fue mayor en el grupo de citicolina que en el grupo de placebo. La frecuencia de eventos adversos fue similar en los grupos de placebo y de citicolina. La principal debilidad de ese estudio es su tamaño de muestra limitado (n = 50).
 
MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINEs)
Algunos miembros de la familia de los AINE (como el ácido acetilsalicílico (AAS), el ibuprofeno, el diclofenaco y el naproxeno) están disponibles como medicamentos de venta libre (OTC) en varios países.

Desafortunadamente, la mayoría de los ensayos clínicos aleatorios que investigan el efecto de los AINE adicionales a los AD han usado celecoxib y no AINEs de venta libre. Los resultados de los 4 estudios que utilizaron celecoxib coadyuvante (versusplacebo) para el tratamiento estándar de los AD fueron prometedores. Sin embargo, los pequeños tamaños de muestra y otros fallos metodológicos reducen la relevancia de esos hallazgos.

Encontramos un RTC fallido destinado a evaluar el impacto del AAS adicional en la eficacia del tratamiento con citalopram. Los autores concluyeron que el AAS antagonizaba la acción del citalopram en pacientes con TDM y que el tratamiento de combinación era inefectivo, intolerable e inseguro y, por lo tanto, no se recomendaba. Se carece de evidencia firme sobre los efectos beneficiosos de la administración de AINE OTC complementaria a los AD en el tratamiento del TDM (sin embargo, el celecoxib, que no está disponible como medicamento OTC, parece ser efectivo a este respecto).
 
PROBIÓTICOS
De acuerdo con el concepto del eje intestinal, los microbios en el intestino humano, y en los productos probióticos, afectan el funcionamiento del cerebro humano, y por lo tanto el comportamiento, de múltiples maneras. En primer lugar, los probióticos influyen en la comunicación directa entre el sistema gastrointestinal (GI) y el sistema nervioso central a través del nervio vago. Los mecanismos precisos que explican ese fenómeno son desconocidos, pero sabemos, por ejemplo, que la síntesis de serotonina por las células enterocromafines del tracto GI está influenciada por el microbioma intestinal y, a su vez, la serotonina afecta la actividad del nervio vago. En segundo lugar, los probióticos tienen un impacto en la utilización gastrointestinal de los minerales. En tercer lugar, la microbiota intestinal tiene la propensión a alterar los niveles de citoquinas inflamatorias antiinflamatorias e inflamatorias proinflamatorias y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre los trastornos asociados con la inflamación crónica de bajo grado, como la depresión. En cuarto lugar, los probióticos pueden influir en el recambio central y periférico de ciertos neurotransmisores, como las monoaminas (catecolaminas, serotonina, histamina), así como GABA. En quinto lugar, a través de su efecto sobre la expresión génica, los probióticos pueden alterar la expresión de diversos factores neurotróficos, como el BDNF. En sexto lugar, los microbios en los intestinos secretan agentes específicos, como los ácidos grasos de cadena corta (como ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico) que tienen diversas actividades biológicas. Finalmente, también se ha sugerido que la microbiota intestinal influye en la actividad del eje HPA, pero los mecanismos exactos en el fondo de esa relación aún no se han identificado.

El tratamiento con probióticos es un campo nuevo e interesante de la medicina psicológica. Aunque la mayoría de los resultados sugieren que los probióticos tienen un efecto positivo en los síntomas del estado de ánimo, los numerosos inconvenientes metodológicos de los estudios existentes limitan en gran medida la aplicabilidad de esos resultados a la práctica clínica cotidiana. 

Dome P, Tombor L, Lazary J, Gonda X, Rihmer Z. Natural health products, dietary minerals and over-the-counter medications as add-on therapies to antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a review.Brain Res Bull. 2018 Dec 30;146:51-78.
 

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