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12/06/2018 REVISIÓN SISTEMÁTICA: DISBIOSIS INTESTINAL INDUCIDA POR FÁRMACOS NO ANTIBIÓTICOS
La microbiota intestinal, compuesta principalmente por bacterias que superan en número a las células humanas, es un contribuyente clave para la salud. De hecho, la disbiosis en la microbiota se asocia con la predisposición a numerosas enfermedades. Es conocido que los antibióticos tienen un impacto negativo en el ecosistema intestinal, a corto y largo plazo, pero recientemente también se están reportando otros grupos farmacológicos.
En base en la encuesta nacional europea de atención médica ambulatoria de 2013, los grupos terapéuticos no antibióticos prescritos con más frecuencia fueron los analgésicos (incluidos los antiinflamatorios no esteroideos, AINEs), agentes antihiperlipidémicos, antidepresivos y antidiabéticos. Por ello, los autores realizaron una revisión sistemática (en bases de datos para artículos indexados hasta septiembre de 2017 de acuerdo con las directrices de PRISMA) de estudios que evaluaron la asociación entre fármacos (inhibidores de la bomba de protones (IBP), metformina, AINEs, opiáceos, estatinas y antipsicóticos) y bacterias intestinales humanas. Se excluyeron los estudios que incluyeron modelos preclínicos y los que se centraron en la microbiota gástrica o se basaron en técnicas dependientes del cultivo.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Los IBP a menudo se prescriben para la prevención y el tratamiento del reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica. La eficacia relativa y la seguridad de los IBP han contribuido a su significativa sobreutilización. Sin embargo, los metaanálisis han demostrado que el uso de IBP se asocia con una mayor incidencia de infección por Clostridium difficile, tasas más altas de recurrencia de C. difficile en pacientes hospitalizados, aumento del riesgo de otras infecciones entéricas y Streptococcus pneumoniaeadquirido en la comunidad.
La reducción de la acidez intragástrica inducida por los IBP puede ser un factor importante que subyace a los cambios posteriores en la microbiota intestinal, ya que cuando se reduce la acidez del estómago pueden sobrevivir más bacterias. Un ambiente menos ácido puede permitir a los organismos del microbioma oral colonizar el microbioma intestinal. Los estudios muestran que personas tratadas con IBP muestran en las heces, aumentos en los taxones asociados con la cavidad oral (por ejemplo, MicrococcaceaeScardoviaActinomycesRothia dentocariosaRothia mucilaginosa). También se han reportado correlaciones positivas entre el uso de IBP y familias microbianas en la boca, garganta, piel y nariz. Sin embargo, dado que la hipoclorhidria inducida por IBP está restringida al estómago y al duodeno proximal, otros mecanismos independientes del pH también podrían ser responsables de alterar la microbiota intestinal a través del lumen gastrointestinal. Se han propuesto varias hipótesis como: 
·      Hipergastrinemia e hiperparatiroidismo inducidos por IBP que tienen el potencial de alterar el ambiente bacteriano gastrointestinal,
·      Alteración del contenido luminal por IBP que podría interferir con la absorción de nutrientes y cambiar la cantidad o ubicación de los sustratos de alimentos bacterianos,
·      Unión de IBP a las H+/K+ ATPasas no gástricas en células humanas tales como las H+/K+ ATPasas del epitelio colónico o las de bacterias y hongos comensales.
Los IBP son un pilar de la terapia de erradicación del Helicobacter pyloriy parecen tener actividad bacteriostática directa contra esta bacteria, además de una actividad indirecta a través de aumentos en el pH gástrico. De hecho, estudios previos informaron que el omeprazol inhibió el crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas in vitro, incluido H. pylori. Este efecto puede deberse a un efecto directo sobre las bombas de protones de la bacteria, ya que tales enzimas se han identificado en H. pylori S. pneumoniae. También se sugiere que el aumento en la carga bacteriana que ingresa al intestino grueso puede ser en parte responsable de las alteraciones del microbioma fecal asociadas con la medicación con IBP. Otra contribución a las alteraciones del microbioma fecal asociadas con la inhibición del ácido gástrico puede ser el cambio en la digestión de las proteínas dietéticas que llegan al intestino grueso. 
Los IBP a menudo se recetan para proporcionar protección gástrica en pacientes que ingieren concomitantemente AINEs. Los IBP combinados con estos fármacos pueden conducir a un efecto citotóxico paradójico en el intestino delgado. Según un estudio realizado en ratas, esta lesión parece estar mediada por la disbiosis, porque la lesión mejora cuando el grupo control tratado con IBP se les realiza un trasplante fecal con microbiota enriquecida con Bifidobacteria. Aunque este efecto no se ha demostrado en humanos, estos resultados sugieren que los IBP, cuando se administran conjuntamente con AINEs, pueden potenciar la citotoxicidad en el intestino delgado a través de un efecto mediado por el microbioma. 
Los IBP producen un aumento en los leucocitos intraepiteliales colónicos y niveles elevados de calprotectina fecal, sugiriendo inflamación de la mucosa colónica. Los IBP también pueden unir directamente las H+/K+ ATPasas del epitelio colónico, o actuar sobre la mucosa colónica a través del NF-kB u otras vías inmunitarias sistémicas. Algunos estudios han arrojado luz sobre los posibles vínculos entre la disbiosis intestinal inducida por IBP y el riesgo de infecciones, especialmente infección por C. difficile.
METFORMINA
La metformina, un fármaco que reduce la glucosa en sangre y es uno de los fármacos más recetados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con metformina informan de efectos adversos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal y diarrea que inicialmente podrían estar relacionados con la disbiosis. 
Los estudios realizados con metformina se han asociado con aumentos en las bacterias Bifidobacterium bifidumA. muciniphila y varios taxones bacterianos que producen ácidos grasos de cadena corta, incluidos Butyrivibrio,MegasphaerayPrevotella. Además, las concentraciones de ácidos grasos de cadena corta (especialmente propionato) fueron significativamente más altos en los usuarios de metformina que en los no usuarios. Estos resultados obtenidos no se pueden relacionar con una mejora de la HbA1c.
El uso de IBP se ha relacionado con una disminución en Clotridialesy un aumento enActinomycetalesMicrococcaceae Streptococcaceae, que son cambios previamente implicados en la disbiosis y una mayor susceptibilidad a la infección por Clostridium difficile.
Por otra parte, la correlación significativa entre el ácido cólico en suero, el ácido biliar primario más abundante, y la composición taxonómica observada en pacientes tratados con metformina, sugiere un papel realizado por el conjunto de ácidos biliares en la composición de la microbiota intestinal. Se ha reportado una interacción entre el tamaño y la composición de los ácidos biliares y la microbiota intestinal. Se sugiere que el mecanismo implicado en los cambios inducidos por la metformina en la microbiota intestinal podría ser una inhibición de la reabsorción de ácidos biliares debido a una alteración de la función del transportador
 
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los AINEs se recetan ampliamente para el dolor y la inflamación, gracias a la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa-1 y -2. Estos fármacos se asocian comúnmente con eventos adversos gastrointestinales.
El uso prolongado de AINEs puede conducir a la hiperpermeabilización de la mucosa del intestino delgado, y a una inhibición (inducida por los propios AINEs) de la síntesis de prostaglandinas, que conduce a una disminución del flujo sanguíneo. Como resultado, la función del intestino delgado puede verse comprometida de manera que podría afectar la microbiota intestinal. Sin embargo, los cambios en la composición bacteriana también dependen del tipo de AINE ingerido, sugiriendo mecanismos particulares específicos para cada clase de AINE. Además, en modelos animales encontraron evidencia de interacciones bidireccionales: AINEs que alteran la composición de la microbiota intestinal y  microbiota intestinal a su vez altera el metabolismo del fármaco.
Se ha documentado que la administración de Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium adolescentis en pacientes con AINEs,inhibe la formación de úlceras ileales al reprimir los cambios en la microbiota intestinal, sugiriendo un papel para la microbiota intestinal en las lesiones intestinales inducidas por AINEs.
Se ha demostrado que los lipopolisacáridos de Enterobacteriaceaeexacerban la lesión intestinal inducida por AINEs y aumentan la permeabilidad intestinal. Por otra parte, el sobrecrecimiento de Enterobacteriaceaees frecuente en enfermedades que involucran inflamación, tales como enfermedades inflamatorias intestinales, obesidad, cáncer colorrectal y enfermedad celíaca.
OPIOIDES
La morfina es a menudo el fármaco de elección en casos de dolor moderado a severo.  El uso de opiáceos se asocia con estreñimiento severo, que podría estar implicado en la creación de un entorno intestinal perturbado que conduce a una microbiota intestinal alterada en forma de sobrecrecimiento de intestino delgado y posterior desplazamiento microbiano. 
Los receptores tipo Toll parecen jugar un papel importante, especialmente el receptor Toll-like, resultando en disbiosis microbiana y disfunción de la barrera epitelial intestinal como se sugiere en modelos murinos. Específicamente, en un modelo de sepsis en ratones, documentaron que el uso de opioides conduce a un aumento de StaphylococcusEnterococcusen la microbiota intestinal y permite su diseminación a otros órganos. Además, induce la sobreexpresión de interleucina 17, que contribuye a la translocación bacteriana mediante la interrupción de la barrera intestinal.
ESTATINAS
Las estatinas se usan de forma rutinaria en pacientes con patología cardiovascular como medicamentos hipolipemiantes. Se encuentran en el número dos de los medicamentos más recetados. Los efectos secundarios gastrointestinales son comunes, incluyendo dolor abdominal, hinchazón, diarrea y estreñimiento, lo que sugiere que las estatinas pueden inducir alteraciones del microbioma intestinal.
Las interacciones entre estatinas y ácidos biliares son debidas a que comparten transportadores en el intestino, que pueden ser la base de la interacción entre las estatinas y la composición microbiana intestinal. Recientemente, demostraron en un modelo murino que la rosuvastatina afectaba el metabolismo de los ácidos biliares y afectaba la expresión de marcadores inflamatorios que influyen en la estructura de la comunidad microbiana intestinal. Además, otros efectos secundarios de las estatinas como el estreñimiento o los efectos laxantes podrían surgir de la alteración de la microbiota intestinal. Estos datos sugieren que las estatinas tienen actividad antibacteriana directa que puede explicar algunos cambios en la microbiota intestinal.
ANTIPSICÓTICOS
Los antipsicóticos de segunda generación son antipsicóticos para el tratamiento de la agitación asociada con la esquizofrenia y los trastornos bipolares. Sin embargo, un efecto secundario frecuente asociado con estos medicamentos que limita su uso, es el aumento de peso y el aumento de la grasa visceral, sugiriendo un impacto potencial de estos medicamentos en la microbiota intestinal.
Se ha observado la elevación de interleucina 8 e interleucina 1ß en ratones tratados con olanzapina. Se sabe que estas citocinas inflamatorias están asociadas con la obesidad e implicadas en la resistencia a la insulina. Además, los índices de leptina y grelina podrían verse afectados por estos tratamientos, lo cual es interesante ya que estos marcadores también están directamente implicados en la relación inmune entre el huésped y la microbiota. Además, se sospecha una actividad antibacteriana directa de la olanzapina en el lumen intestinal. Esta interacción puede hacer seleccionar a favor o en contra de ciertos miembros de la microbiota, conduciendo a los cambios taxonómicos.
En el tratamiento antipsicótico, generalmente asociado con un aumento en el índice de masa corporal, existe una relación disminuida de Bacteroidetes:Firmicutes en la microbiota intestinal, similar a las tendencias observadas en pacientes obesos.
 
OTROS FÁRMACOS A INVESTIGAR
Las hormonas tiroideas, puede tener un impacto, por la relación bidireccional entre el sistema endocrino y la microbiota intestinal. Los anticonceptivos también pueden tener un impacto y deben estudiarse en humanos y modelos de animales. Además, los estudios de intervención que investigan los efectos de los fármacos antihipertensivos (diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y agentes bloqueadores del canal de calcio) en el microbioma intestinal pueden ser de especial interés. Un estudio realizado en modelo animal reportó el efecto protector cardiovascular del uso de Lactobacillusen el tratamiento de la hipertensión genética. Los antibióticos tienen un impacto bien descrito en la microbiota intestinal con efectos de larga duración en los pacientes, y se sabe que la quimioterapia también induce una disbiosis.
Se concluye que los IBP y los antipsicóticos se asocian con una disminución de la diversidad en la microbiota, mientras que los opiáceos se asocian con un aumento de la diversidad. La metformina y los AINEs no se asociaron con cambios significativos en la diversidad. Los IBP, la metformina, los AINE, los opioides y los antipsicóticos se han asociado con aumentos en miembros de la clase Gammaproteobacteria(incluidos Enterobacter,EscherichiaKlebsiella y Citrobacter), o miembros de la familia Enterococcaceae,que a menudo son patógenos aislados de infecciones del torrente sanguíneo en pacientes críticamente enfermos.
Nuevos estudios deberían tratar de definir biomarcadores de disbiosis inducidos por fármacos específicos, y potencialmente adaptar bioterapias vivas para contrarrestar esta disbiosis inducida por fármacos. También se deben investigar muchos otros fármacos recetados con frecuencia para comprender mejor el vínculo entre ellas, la microbiota y el estado de salud, especialmente en lo que respecta a la inflamación o la susceptibilidad a las infecciones.
 
Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, Chapelet G, Javaudin F, Dailly E,Batard E, Knights D, Montassier E. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Feb;47(3):332-345.


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